基于VOSviewer的2019新型冠狀病毒病中醫臨床診療可視化分析＊

陳曉娜，劉 寧，鄭培永，方 泓，張天嵩，袁 敏＊＊

（1. 上海中醫藥大學上海中醫健康服務協同創新中心 上海 201203；2. 上海梅斯醫藥科技有限公司 上海 200235；3. 上海中醫藥大學附屬龍華醫院 上海 200032；4. 復旦大學附屬上海靜安區中心醫院中醫科 上海 200040）

1 引言

2020 年 2 月 11 日 WHO 正式將新型冠狀病毒引發的疾病的命名為2019 冠狀病毒病（corona virus disease 2019，COVID-19），該疾病于2019年12月31日首次從中國武漢報告[1]。截止2020年2月22日全球受影響的國家和地區共有28 個，累計發病患者77794 例，其中中國 76392 例，死亡病例 2348 例，湖北省 63454 例[2]。2019 年COVID-19 的發生、發展符合中醫學對疫病的認識，且據治愈率反饋，中醫藥對該病的臨床應用收效甚佳。目前，中醫藥治療該病的相關文獻的研究方法總以描述性統計學分析[3]，網絡藥理學分析[4]以及部分臨床病例分析[5]為主，對該病的研究內容總以病因病機[6]、辨證論治[7]、五運六氣[8]為主。統觀發現當前中醫藥治療COVID-19 的研究以理論居多，且數據規模較小，在全局視角下的分析尚有欠缺，因此本文結合古代中醫學對疫病的認識，利用文獻計量學方法、數據挖掘技術和VOSviewer 軟件對已公布的全國范圍內的中醫藥治療COVID-19 的相關數據進行整合分析，討論結合數據客觀性以及專業主觀性，以期全面的對COVID-19 的中醫藥治療進行探討，為現代中醫臨床診療提供參考。

2 資料與方法

2.1 數據來源

本文選用文獻來源于已公布的各省市發表的中醫相關的診療方案、各醫療隊發布的中醫藥處方或方案、中國學術期刊（網絡版）（CNKI-CAJD）發表的相關文獻（采集時間截止于2020年2月22日）。

采用關鍵詞為“中醫”“中藥”“新型冠狀病毒”“新冠肺炎”在CNKI-CAJD 中進行主題組配檢索，共獲得文獻97 篇。同時采用以上關鍵詞收集到已公布在報刊、衛健委官網、醫療信息網的各省市發表的中醫相關的診療方案、各醫療隊發布的中醫藥處方或方案的文獻22篇。共計獲取119篇文獻。

2.2 數據處理

采用Microsoft Excel 2010 對納入文獻中的用藥進行拆分整理，運用文獻計量學方法、相關數據挖掘技術和VOSviewer 軟件對納入文獻中的用藥情況進行分析。數據處理主要是對數據進行規范，本文以《中藥學》[9]《中國藥典》[10]《方劑學》[11]《中醫診斷學》[12]對獲得的數據進行中藥、方劑、證型的規范化處理，如生地統一為生地黃、白芍藥統一為白芍、濕困脾胃統一為濕邪困脾等。采用Microsoft Excel 2010 保存規范后的數據，利用Microsoft Excel 2010 的數據轉換功能，將需要分析的數據轉換為Refworks 格式，以利于運用VOSviewer軟件進行分析。

2.3 軟件介紹

VOSviewer 是由荷蘭萊頓大學Ludo Waltman 和Nees Jan van Eck 研發的建立于可視化技術的處理文獻知識單元的免費圖譜工具[13]。本研究使用VOSviewer 進行文獻計量可視化分析，將納入分析的文獻進行整理，運用VOSviewer 軟件繪制藥物共現知識圖譜。圖中每1種顏色代表1個聚類，每1節點代表1味藥物，節點的大小表示藥物的使用頻次多少；節點之間的連線代表藥物的共現關系，連線越粗表示共現的頻次越高，關聯度越高，研究價值越大。

3 結果

3.1 一般情況分析

此次新冠疫情發病迅速，而本研究采集數據時間截止于2020年2月22日，因此納入研究的文獻在時間分布上較一致（多在2020 年1-2 月左右），而部分文獻存在基金資助內容缺失的情況，因而一般情況分析以期刊分析為主。

表1 頻次TOP 10期刊的基本情況

整理納入研究文獻的期刊，并對出現頻次TOP 10期刊的基本情況進行統計（表1）。分析發現，TOP 10期刊共出現頻次為109 次，平均影響因子（2019）為0.876。其中，《醫藥導報》《中醫雜志》《中華中醫藥學刊》屬核心期刊代表，共計出現36 次，占TOP 10 期刊總頻次的33.03%；《世界中醫藥》《中醫雜志》《中華中醫藥學刊》的影響因子均高于平均影響因子，占TOP 10 期刊總刊數的30.00%。從中可見《中醫雜志》為本研究高質量數據的主要期刊來源，也是中醫藥防治COVID-19的主要載文期刊。

3.2 現代中醫臨床診療用藥數據分析

本研究所獲取的119 文獻中共涉及中藥299 味，累計頻次為3695 次；方劑133 張（含自擬方），累計頻次為536次；證型71類，累計頻次為458次。將采集的中藥、方劑以及證型進行標準化處理并轉換為Refworks格式，導入VOSviewer軟件進行分析，獲得以下結果。

3.2.1 COVID-19高頻中藥與方劑分析

（1）從高頻藥物及方劑看總體方藥特點

經統計，總頻率TOP 20 中藥共出現1560 次，占中藥總頻數的42.22%（表2）；總頻率TOP 20 方劑共出現291 次，占中藥總頻數的54.29%（表2）。根據高占比推算，高頻中藥、方劑可代表總體藥用藥、用方特點。

由表1可知，治療COVID-19的高頻中藥TOP 4有甘草、杏仁、麻黃、半夏，分析TOP 20 中藥發現高頻中藥以解表藥、清熱解毒藥、化濕祛痰藥以及補益藥為主，味多辛甘兼有寒熱，歸經多于心肺脾胃。藥物中以清熱解毒藥（大黃、連翹、金銀花、黃芩、石膏）和化濕祛痰藥（藿香、茯苓、陳皮、蒼術、厚樸、茯苓、半夏、杏仁、桔梗）比重最大，超過總體用藥頻數的1/4；治療COVID-19 的高頻方劑TOP 4 有安宮牛黃丸、麻杏石甘湯、宣白承氣湯、達原飲，分析TOP 20方劑發現高頻方劑以解表清熱劑、開竅劑、補益劑、辟穢祛濕劑為主，方劑中解表清熱劑與開竅補益劑比重較大，近總體用方頻數的1/2。其中，解表清熱劑（升降散、銀翹散）提示COVID-19 臨床中早期以濕、熱為主要證型。開竅補益劑（宮牛黃丸、四逆湯、竹葉石膏湯）提示危重癥患者常見熱、痰證型，寒厥、陽脫之證。也提示了恢復期重視氣陰雙補，緩養元氣。如此可見中醫藥在疾病的早期、危重期和恢復期都能發揮作用。

（2）從密度圖看高權重藥物特點

VOSviewer提供了基于聚類的密度圖。在聚類密度圖中，元素的密度取決于周圍元素的數量及其權重大小，其計算公式為)[14]，且以紅色和藍色表示主題附近的密度情況，其中紅色為主的暖色區域代表高密度區，藍色為主的冷色區域表示低密度區。通過調整藥物出現頻次（頻次≥15次）得到299 味中藥的密度圖（圖1），尋找圖中紅色為主的高密度區，及區域內的高權重藥物，結合藥物的頻次分析，得到3 組高權重藥組：①密度最高的為：甘草、麻黃、杏仁、石膏、黃芩、藿香、半夏、茯苓、人參、附子；②其次為：大黃、連翹、金銀花、桔梗、蒼術、厚樸、陳皮、生姜、白術、附子、麥門冬；③再其次為：金銀花、蘆根、葶藶子、知母、薄荷、薏苡仁、檳榔、草果、柴胡、白芍、黃芪、五味子。

表2 COVID-19臨床方劑與藥物TOP 20頻次表

圖1 COVID-19藥物密度圖

從中可見COVID-19 的高權重藥物以解表藥、清熱藥、燥濕藥以及補益藥為主。將以上這些藥物根據圖1 中的遠近關系，進行歸類得出表3，間有祛邪藥組（藿香、厚樸、蒼術、草果、檳榔；麻黃、黃芩、石膏、大黃、葶藶子）和補益藥組（人參、麥冬、附子、五味子、桑葉、沙參），可為臨床提供參考。

（3）從聚類圖看主要布方思路

VOSviewer 提供了聚類圖，其要理為聚類簇內部各元素間具有較高的相似性，而不同簇間存在較高的相異性，其網絡聚類算法類似Modularity，具體為：[14]。 圖 中相似顏色的節點即為同一聚類，節點越大表示其代表的中藥出現頻次越高，節點連線越多表示藥—藥間的聯系越豐富。通過調整藥物出現頻次（頻次≥15 次）得到299 味中藥的聚類圖，共有4 個聚類（圖2），將每個聚類里的藥物細分得到表3。依據各聚類中常用藥組的功效可知COVID-19 用藥以祛邪（麻黃、石膏；黃芩、黃連；檳榔、草果；防風、荊芥）為主兼佐扶正（茯苓、薏苡仁；附子、干姜；人參、西洋參）。結合文獻可見，新冠臨床組方思路多元而不拘一論，主要源于《傷寒雜病論》（即《傷寒論》、《金匱要略》）的六經辨證（麻杏石甘湯、柴葛解肌湯、白虎湯）以及溫病中的三焦辯證（三消飲）、衛氣營血辨證（達原飲）（表4）。

表3 COVID-19高權重藥物特點

3.2.2 COVID-19治療期方藥證分析

圖2 COVID-19藥物聚類圖

表4 COVID-19聚類藥物特點

表5 COVID-19治療期臨床證型TOP 10方藥表

此次COVID-19 相關文獻中，主要致病因素可歸為：寒濕、濕熱、濕毒、熱毒和疫毒，涉及的證型，除“內閉外脫”外，TOP 5 證型分別為：濕熱郁肺、濕毒郁肺、寒濕郁肺、熱毒郁肺、疫毒閉肺（表5）。分析發現，治療期的各證型中（除內閉外脫外），基本以麻杏石甘湯為基礎方隨癥加減，麻杏石甘湯方出仲景，效可宣清（麻黃、石膏），功含宣降（麻黃、杏仁），是治肺熱，平肺氣的良方，與COVID-19 的臨床表現（發熱、胸悶、痰）相合。考慮該方藥組可解寒、熱、毒3 邪，藥簡4 味便于加減，因此備受COVID-19 臨床青睞。為研究個證型方藥分布，遂選取內閉外脫、濕熱犯肺、寒濕郁肺、濕毒郁肺、寒濕郁肺、熱毒郁肺、疫毒閉肺等COVID-19治療期典型證型，做方藥可視化分析（圖3-圖8）。

（1）內閉外脫

內閉外脫證方藥（圖3）中既有溫病三寶（安宮牛黃丸、紫雪丹、至寶丹）、蘇合香丸等芳香開竅方又有四逆湯、四逆加人參湯、生脈散等養益救復之方。結合葉天士言：“溫熱病救陰猶易，通陽最難，救陰不在血而在津與汗”可知，COVID-19 急救之時除用附子、干姜等回陽救逆之藥，仍應考慮麥門冬、人參等清補陰津之藥，以使陰陽相調。官方治療方案將中成藥（以注射劑為例，如參麥注射液、生脈注射液）并入危重型內閉外脫證的治療參考中，符合本節內閉外脫方藥圖的布方思路，證實此圖所含組方思路和藥對可用于臨床辯證施治。

（2）濕毒（熱）郁肺

對比濕毒郁肺方藥圖（圖4）、濕熱郁肺方藥圖（圖5）發現2種證型的方藥相似度極高。考量新冠肺炎興起與爆發正值冬末春初，因受回暖節氣影響濕易生熱，此特點從7 版官方治療方案中普通型濕毒郁肺證的臨床表現亦可復證，因此濕毒方藥中多有濕熱治劑，遂在此節將2證逐次分析。

圖3 內閉外脫方藥圖

圖4 濕毒郁肺方藥圖

圖5 濕熱郁肺方藥圖

圖6 熱毒郁肺方藥圖

圖7 疫毒閉肺方藥圖

圖8 寒濕郁肺方藥圖

分析濕毒郁肺方藥圖，通過檳榔、草果、大黃、魚腥草等截瘧解毒藥可知治療濕毒郁肺證重于截瘧解毒；通過藿香、蒼術、薏苡仁等化濕滲濕藥可知治療濕毒郁肺證重于借脾祛濕；通過蟬蛻、僵蠶、枳實等主行主通之藥可知治療濕毒郁肺證重于調解氣機。由此，解毒、祛濕、理氣即為濕毒郁肺方藥圖的主要布方思路，此組方思路可用于臨床辯證施治。

周知濕熱纏綿，難以治療，施藥常困于祛濕易燥、除熱易濕之維谷，參考“通陽不在溫而在利小便”來解釋濕熱（毒）郁肺證中蘆根-滑石、藿香-蒼術的用藥思路，即藿香-蒼術等芳香之藥藥力輕揚，祛濕時濕熱難愈，此時予蘆根-滑石等甘淡之流，可滲濕于熱下，且通陽復行中軸之氣，以成運化，如此可解濕熱纏綿。此組方思路可用于臨床辯證施治。

（3）熱毒郁肺

熱毒郁肺方藥圖（圖6）展現出的治療思路為“宣上泄下”，可結合中醫學五臟表里論——“肺與大腸相表里”來解讀，即肺與大腸聯系密切，所以肺臟熱證常伴隨腸道熱證，由此圖中可見“熱毒滯腸”證型。因而治療方法是通過銀翹散、麻杏石甘湯以及薄荷、桔梗、杏仁等輕劑發散藥提壺揭蓋，以宣肺氣，驅熱外出；再以“宣白承氣湯”以及大黃、石膏等泄下之方藥釜底抽薪，以通腑氣，逐熱毒于下。中醫治療介入COVID-19的先行軍從“清肺解毒湯”開始，分析官方治療方案中中醫證型的臨床舌脈，可見熱證頻出，毒象越多，推論熱毒癥狀或為此次COVID-19 的重點防治對象之一，因此熱毒郁肺方藥圖的組方思路可用于臨床辯證施治。

（4）疫毒郁肺

疫毒郁肺方藥圖（圖7）中多為截瘧、清熱、除濕，平霍亂等功效的藥對，如檳榔-草果、瓜蔞-葶藶子、赤芍-蒼術等，圖中咸見補益配藥，為使藥力集中，藥效更優。由此可觀疫毒郁肺證型以攻毒為主，對比官方治療方案中重型疫毒郁肺證的推薦處方可見，官方推薦處方中有黃芪藥類，且僅以10 g 之布，考慮此證歸屬于重癥之列，黃芪意在平諸攻偏性，固危患正氣。故可與疫毒郁肺方藥圖做出區分，因而臨床遇疫毒郁肺證型應整體辨病，辨證考量補益藥的添加與否。

（5）寒濕郁肺

圖9 COVID-19預防相關條目中藥共現聚類圖譜

寒濕郁肺證的遣方思路為解表、祛濕、補中。參考寒濕郁肺方藥圖（圖8）可解：解表用仲景名方小青龍湯以祛寒濕，輔柴胡、桔梗等開氣機樞紐，肺氣達則效倍增；祛濕則用藿樸夏苓湯、藿香正氣散以清熱祛濕，加之檳榔、草果等清熱截瘧；補中合《溫病條辨》“傷寒所傷者陽氣也”之指導，用人參、干姜、大棗等補益之品，佐作均衡，以保證祛邪不傷正。寒濕郁肺證在官方治療方案中系普通型組，受季節影響較大，然隆冬雖過，亦有春寒時邪，因而此組方思路對COVID-19臨床施治仍有辨證價值。

3.2.3 COVID-19預防、恢復期方藥證分析

“治未病”與“預防”相得益彰，是COVID-19 防控工作中重要的一環，具有重要的研究意義。COVID-19臨床文獻共有21篇涉及預防項類，主要內容包括中藥、方劑、香囊、足浴、藥膳及體質辨證等方面；共53篇涉及恢復期項類，主要涉及脾肺腎3 臟以及氣血陰陽虧虛等內容。

（1）預防期中藥分析

統計COVID-19 預防的中藥共109 味，使用頻次≥8 次的藥物有：藿香、甘草、黃芪、白術、蒼術、金銀花、防風、艾葉、生姜、茯苓、貫眾、大棗、桑葉。將此21 篇涉及預防的文獻中的相關數據通過VOSviewer 進行聚類，調整項目出現次數為3，共獲得5 個聚類（圖9、表6），聚類顯示中醫藥預防COVID-19形式多樣，除常規方藥還有藥膳、外用香囊等特殊形式。

調節軟件中的min strength 值為3，獲得預防中藥組合圖譜（10），通過這一圖譜可獲得藥物關聯度較高的子網絡，清晰地看出中醫藥在預防COVID-19 中高頻次中藥黃芪和藿香的組合情況。基本組合：黃芪、防風、白術、茯苓、蘇葉、蒼術、藿香、金銀花、甘草；以基本組合為基礎，針對疫情的實時認識以及臨床實際情況可衍生出二級組合，即黃芪常配伍貫眾、連翹以清熱解毒；藿香常配伍艾葉、白芷制作香囊；沙參、桑葉、蘆根以養肺陰、潤肺燥，避免感邪。

（2）恢復期方藥分析

經統計得COVID-19 恢復期藥物94 味，使用頻次≥8 次的藥物有：甘草、茯苓、麥門冬、半夏、白術、陳皮、黃芪、沙參、人參、桑葉、扁豆、五味子、砂仁、黨參、藿香、竹葉、西洋參、玉竹、天花粉、石膏。將此53篇涉及恢復期的文獻中的相關數據通過VOSviewer 進行聚類，調整項目出現次數為3，共獲得4個聚類，根據每個聚類中的主題證型將COVID-19恢復期臨床方藥劃分為：氣陰兩傷類、脾虛類、肺虛類以及腎虛類，其代表方劑及常用藥物詳見表7，另有臟腑合病盡詳于圖譜（圖11），不復贅述。聯系圖表可推知，COVID-19恢復期的調理原則較清晰，著肺脾腎3臟為主要調理對象，間辨氣血陰陽，考病全面。另此處用清透、芳香之藥以利濕，暗合葉氏“透風于熱外，滲濕于熱下”的治病思路，濕下可通陽，為分解濕熱的良法；在補益方面，COVID-19 臨床用方以補氣和中為主，用藥以養陰為主，補而不急，養而不滯，是處于恢復期的COVID-19患者需要的調養方式。

表6 COVID-19預防相關條目中藥聚類表

圖10 COVID-19預防相關條目中藥組合網絡圖譜

表7 COVID-19恢復相關條目方藥組合表

圖11 COVID-19恢復相關條目方藥組合網絡圖譜

4 總結

瘟疫之來，以時代而異，以風土為移，故古今方藥不同，南北治療迥異[15]，臨證時當辨在表在里，在陰在陽，結合四時氣運，隨人虛實治之。此次我們通過分析收集的COVID-19 的中醫藥遣方用藥結果，具總結有以下特點。

4.1 方藥

通過高頻藥物、高權重藥物分析可知COVID-19臨床用方以解表清熱劑（升降散、銀翹散）和開竅補益劑（宮牛黃丸、四逆湯、竹葉石膏湯）為主；臨床用藥以清熱解毒藥（大黃、連翹、金銀花、黃芩、石膏）和化濕祛痰藥（藿香、茯苓、陳皮、蒼術、厚樸、茯苓、半夏、杏仁、桔梗）為主；臨床治病思路以六經辨證（麻杏石甘湯、柴葛解肌湯、白虎湯）、三焦辯證（三消飲）、衛氣營血辨證（達原飲）為指導。溫病三寶的頻繁出現說明中醫藥在急救方面效果突出，麻杏石甘湯做為基礎方被應用于臨床大部分證型中說明經方治今病的價值；

4.2 證型

COVID-19 臨床以內閉外脫證、濕毒（熱）犯肺證、熱毒郁肺證、疫毒閉肺證等證型最為常見，此5種常見證型系官方治療方案中普通型和重（癥）型病類，結合方藥分析可知中醫介入COVID-19的防治工作普遍應用于COVID-19早期、危重期和恢復期，主要作用于普通型和重（癥）型兩類病例；

4.3 分期

本次研究共計21 篇臨床文獻涉及COVID-19 預防項類別，占總數據的34.43%，共計53篇涉及COVID-19恢復期項類，占總數據的86.89%，文獻內容包括方藥、香囊、足浴、藥膳及體質辨證等方面研究。COVID-19 在預防期的中藥基本組合為黃芪、防風、白術、茯苓、蘇葉、蒼術、藿香、金銀花、甘草；COVID-19 后期恢復主要以著肺脾腎3 臟為主要調理對象，常用方劑可參考沙參麥冬湯、四君子湯、參苓白術散、補中益氣湯、大補元煎、陽和湯、附子理中湯等。結合文獻可發現中醫藥治療COVID-19注重祛邪與扶正并進的固正思想，據由此可推測患者愈后情況在整體上正趨向良好，在國內已完成初步控制大規模擴散的今天，早期預防或成為今后中醫介入COVID-19防治的重要工作。

5 討論

本研究運用文獻計量學方法，結合數據挖掘之可視化技術對COVID-19 相關公開文獻（采集時間截止于2020年2月22日）進行方藥，證型等方面的研究，討論了古代預防疫病的特色等回溯性內容，可為當下臨床提供參考。本研究仍存在不足，如數據收錄范圍具有局限性，數據質量良莠不齊，統計結果具階段性特點等。這也是中醫現代文獻學面臨的問題之一，即現代中醫數據庫存在格式難以統一，證型難以規范，數據難以實時更新等。這提示了全國范圍內的突發公共衛生事件的臨床流行病學調查研究體系亟待建立，中醫介入重大疫情的應急防控處理制度急需完善。