基于數(shù)據(jù)挖掘探討盧雯平教授治療三陰性乳腺癌用藥經(jīng)驗(yàn)＊

崔永佳，左 曦，盧雯平

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科 北京 100053）

三陰性乳腺癌（Triple negative breast cancer,TNBC）是指雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor,PR）、人表皮生長(zhǎng)因子2受體（Human epidermal growth factor 2 receptor，Her-2）均未表達(dá)的一類(lèi)乳腺癌，約占所有乳腺癌12%-17%[1]，具有發(fā)病年輕化、侵襲性高、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高、總生存期短的特點(diǎn)[2,3]。目前，由于TNBC 缺少分子靶點(diǎn)，對(duì)內(nèi)分泌或者靶向治療不敏感，化療是較為推薦的TNBC治療手段，以紫杉類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)、鉑類(lèi)藥多用[4]，但完成放化療的TNBC 患者無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的維持治療方案，處于臨床治療的“空檔期”。目前，卡培他濱在TNBC 維持治療中研究較多，但患者對(duì)其耐受性較差[5,6]。而中醫(yī)藥可提高3 年無(wú)病生存率、改善放化療副作用且無(wú)不良反應(yīng)，盧雯平等[7]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究顯示，中藥治療可改善TNBC 的3 年無(wú)病生存率及放化療引起的化療腦、麻木等。本研究依托于中醫(yī)藥對(duì)三陰性乳腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的干預(yù)研究（D161100005116005）課題，該課題納入 2016 年 12 月-2017 年 6 月完成西醫(yī)規(guī)范化治療的TNBC 患者，隨訪3 年，其中復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移10例，3年無(wú)病生存率為90.74%。盧雯平教授，名老中醫(yī)傳承博士后，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，師從樸炳奎、孫桂芝教授，從事中醫(yī)/中西醫(yī)結(jié)合腫瘤臨床工作20 余年，以樸老、孫老的核心學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)為指導(dǎo)，在乳腺癌的臨床治療中取得較好的效果。為更好總結(jié)盧雯平教授治療TNBC臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，使得臨床治療TNBC專(zhuān)病有專(zhuān)方，提高衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益，本研究運(yùn)用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所研發(fā)的“古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2”對(duì)該課題組未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者初次就診用藥進(jìn)行客觀統(tǒng)計(jì)分析，在最大限度保留臨床TNBC 原始治療數(shù)據(jù)之時(shí)，同時(shí)避免主觀誤差，客觀分析其用藥規(guī)律，總結(jié)核心處方及辨治思路，以期更好地指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

2016年6月-2017年12月期間就診于中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院腫瘤科門(mén)診的TNBC患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

TNBC 診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019版）》[8]，包括：浸潤(rùn)癌的大小、組織學(xué)類(lèi)型、組織學(xué)分級(jí)、有無(wú)脈管侵犯、有無(wú)合并原位癌、病灶切緣情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；免疫組化診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《乳腺癌雌、孕激素受體免疫組織化學(xué)檢測(cè)指南（2015 版）》[9]和《人表皮生長(zhǎng)因子受體2 陽(yáng)性乳腺癌臨床診療專(zhuān)家共識(shí)（2016版）》[10]：ER/PR 陰性：在陽(yáng)性、陰性對(duì)照染色良好下，存在＜1%的腫瘤細(xì)胞核呈現(xiàn)不同程度染色或完全無(wú)染色；Her-2陰性：IHC（+）或IHC（-）；HER-2/CEP17 比值 ＜ 2.0 且平均HER-2 拷貝數(shù)/細(xì)胞＜4.0。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18-75歲的女性患者；②有明確病理診斷Ⅱ-Ⅲ期的TNBC，且經(jīng)西醫(yī)規(guī)范化治療完成放化療的患者；③隨訪3年未復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的醫(yī)案；④醫(yī)案數(shù)據(jù)完整，包括一般資料、基本病情、治療經(jīng)過(guò)、主訴、癥狀、辨證、處方、劑量等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)醫(yī)案；②合并有嚴(yán)重器官衰竭患者醫(yī)案；③復(fù)診患者的醫(yī)案。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對(duì)

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)案信息完整錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2，建立“三陰性乳腺癌”標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫(kù)，所有錄入信息由雙人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 中藥名稱(chēng)規(guī)范

在“三陰性乳腺癌”數(shù)據(jù)庫(kù)中，通過(guò)古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2 中“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化”對(duì)處方藥物進(jìn)行規(guī)范，根據(jù)2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》[11]，對(duì)中藥名稱(chēng)進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化處理，如“炙黃芪”規(guī)范為“黃芪”，“炒白術(shù)”規(guī)范為“白術(shù)”，“炙南星”規(guī)范為“制天南星”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析

采用“古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2”中的數(shù)據(jù)分析與挖掘模塊，對(duì)TNBC 處方數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘，主要對(duì)中藥使用頻次、四氣五味及歸經(jīng)、藥物關(guān)聯(lián)、聚類(lèi)分析、核心處方等方面挖掘分析，從而實(shí)現(xiàn)分析以頻次、四氣五味、歸經(jīng)、藥物關(guān)聯(lián)等為主的顯性規(guī)律，總結(jié)盧雯平教授治TNBC 基本思路隱形規(guī)律，為指導(dǎo)臨床治療、中藥配伍提供相關(guān)依據(jù)。

表1 患者一般資料

表2 患者體質(zhì)分布情況

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入108例初診患者處方，均為女性患者，年齡范圍26-72歲，平均（47.05±9.09）歲，分析乳腺癌家族史、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、脈管瘤栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67表達(dá)、臨床分期、體質(zhì)分布情況（表1、表2）。

2.2 用藥頻次統(tǒng)計(jì)

對(duì)108 首處方藥物利用“數(shù)據(jù)挖掘分析-用藥-頻次統(tǒng)計(jì)”模塊，分析高頻藥物，結(jié)果顯示，治療TNBC 共涉及中藥161 味，頻次共計(jì)2208 次，頻次按照從高到低排名前15位中藥依次為黃芪、白花蛇舌草、桔梗、山慈菇、白術(shù)、皂角刺、青皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、全蝎、麥冬、陳皮、莪術(shù)、丹參，統(tǒng)計(jì)頻次＞20的中藥共有33味（表3）。

表3 治療TNBC高頻藥物（頻次 ＞20）

2.3 四氣五味與歸經(jīng)

對(duì)108 首處方藥物利用“數(shù)據(jù)挖掘分析-用藥-中藥屬性”模塊，分析四氣五味及歸經(jīng)，結(jié)果顯示，四氣以溫性最多，頻次為585次，其次是平、寒、微寒、微溫、涼，頻次分別為 529 次、356 次、261 次、157 次、151 次；五味以甘味最多，頻次為1033次，其次為苦、辛、微苦、咸、微辛、酸，頻次分別為 967 次、756 次、96 次、89 次、88 次、70 次；歸經(jīng)以肝經(jīng)最多，頻次為 1052 次，其次為肺、脾、胃、心、腎經(jīng)，頻次分別為 768 次、696 次、612次、513次、397次（圖1-3）。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)108 首處方利用“數(shù)據(jù)挖掘分析-用藥-關(guān)聯(lián)分析”模塊，分析常用藥對(duì)，設(shè)置支持度、置信度分別為0.2、0.8，支持度表示同時(shí)出現(xiàn)A 和B 藥物占所有藥物的比例，置信度表示包含A 藥物中同時(shí)包含B 藥物的比例，提升度表示包含A 藥物中同時(shí)包含B 藥物的比例與包含B 藥物的比例的比值，反映了A 藥物與B 藥物的相關(guān)性，提升度＞1且越高表明相關(guān)性越高，選擇共同出現(xiàn)頻次＞50（表4）。

圖1 108首處方四氣雷達(dá)圖

圖2 108首處方五味雷達(dá)圖

圖3 108首處方歸經(jīng)雷達(dá)圖

圖4 前8味中藥聚類(lèi)分析

圖5 161味中藥治療TNBC核心藥物網(wǎng)絡(luò)

2.5 聚類(lèi)分析

對(duì)前8 味高頻藥物利用“數(shù)據(jù)挖掘分析-多維分析-聚類(lèi)分析”模塊分析，分析高頻用藥潛在分類(lèi)，結(jié)合中醫(yī)腫瘤知識(shí)，認(rèn)為聚為2 類(lèi)較為合適，聚1 類(lèi)藥物較多，又可分為兩組，a 組有皂角刺，山慈菇，桔梗，白花蛇舌草，b 組有黃芪，白術(shù)；聚2 類(lèi)：青皮，川芎（圖4）。

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

對(duì)108 首處方，161 味中藥利用“數(shù)據(jù)挖掘分析-多維分析-復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”分析，設(shè)置邊權(quán)重＞80，提取治療TNBC 核心藥物，得到核心處方，由黃芪、白術(shù)、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草、桔梗、麥冬、青皮、陳皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、全蝎13 味中藥組成該處方（圖5）。

3 討論

TNBC 屬“乳巖”“乳石癰”等范疇，病之本在虛，當(dāng)責(zé)肝脾腎，病之標(biāo)在痰、瘀、毒。陳實(shí)功《外科正宗》言“憂(yōu)郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞，聚結(jié)成核，故生乳巖”。《外科大成》中記載“乳頭屬厥陰肝經(jīng)，乳房屬足陽(yáng)明胃經(jīng)”。肝主疏泄，調(diào)暢氣血，調(diào)和脾胃升降，脾主運(yùn)化，主統(tǒng)血，以升為順，共主水谷津液疏布及氣血化生運(yùn)行。生理相依，病理相及，郁怒傷肝，肝失條達(dá)，氣血瘀滯，反而克脾，思慮傷脾，脾失健運(yùn)，水谷不能化津反聚為痰，痰隨氣走，流竄經(jīng)絡(luò)，痰瘀阻絡(luò)，結(jié)聚成核，日久化毒，痰、瘀、毒互結(jié)，發(fā)為乳巖。

表4 藥物關(guān)聯(lián)分析

3.1 用藥規(guī)律分析

3.1.1 肝脾腎同調(diào)，心肺者并安

盧雯平認(rèn)為肝脾腎功能失調(diào)是TNBC 發(fā)生、發(fā)展的重要病機(jī)，其中醫(yī)治療應(yīng)當(dāng)從肝脾腎三臟調(diào)節(jié)，辨其虛實(shí)標(biāo)本，同時(shí)以蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)為基礎(chǔ)的化療對(duì)心臟造成一定損傷，TNBC 易發(fā)生肺、腦轉(zhuǎn)移[2]故在TNBC 維持治療階段應(yīng)當(dāng)肝脾腎同調(diào)，心肺者并安。本研究中高頻用藥中有黃芪、桔梗、白術(shù)、青皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、陳皮、莪術(shù)、丹參、麥冬等，歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析顯示，排名前6 位依次為肝、肺、脾、胃、心、腎。可知，盧教授臨床治療TNBC 擅用黃芪、白術(shù)益氣健脾，配陳皮以理氣，張錫純認(rèn)為“欲治肝者，原當(dāng)升脾降胃，培養(yǎng)中宮，俾中宮氣化敦厚，聽(tīng)肝木之自理”，3藥合用復(fù)脾升胃降，脾氣升，胃氣降，氣機(jī)升降之樞紐有序，既化生氣血，以養(yǎng)肝體，又復(fù)中焦氣之升降，肝氣暢達(dá)。炒酸棗仁、川芎、青皮、枸杞子、莪術(shù)，入肝腎經(jīng)，肝體陰而用陽(yáng)，調(diào)氣活血以疏肝，滋補(bǔ)肝腎以柔肝，肝之陰陽(yáng)并調(diào)，諸藥配合以疏肝健脾益腎。除此之外，還用桔梗、丹參、麥冬，宣肺潤(rùn)肺，活血養(yǎng)心，在疏肝健脾益腎基礎(chǔ)上，兼顧心肺腦，顧護(hù)未受邪之地。

3.1.2 重用甘溫以補(bǔ)虛，散結(jié)解毒以治標(biāo)

盧雯平教授認(rèn)為，TNBC 不同于其他類(lèi)型乳腺癌，本虛程度更重，扶正祛邪，更應(yīng)側(cè)重于扶正，兼顧祛邪。本研究四氣五味統(tǒng)計(jì)分析中，氣味排名第1 分別為溫、甘，甘溫益氣以補(bǔ)虛，并且在聚類(lèi)分析中，聚1類(lèi)顯示黃芪、白術(shù)補(bǔ)益正氣為基，且擅用甘溫之炙黃芪、炒白術(shù)，最大劑量達(dá)60 g、50 g，《景岳全書(shū)》言“黃芪，味甘氣平，氣味俱輕，升多降少，陽(yáng)中微陰。生者微涼，可治癰疽。蜜炙性溫，能補(bǔ)虛損”，“白術(shù)，味甘辛，氣溫，氣味俱厚，可升可降，陽(yáng)中有陰，氣中有血。其性溫燥，故能益氣和中，補(bǔ)陽(yáng)生血，暖胃消谷，益津液，長(zhǎng)肌肉，助精神，實(shí)脾胃，止嘔逆，補(bǔ)勞倦”。炙黃芪、炒白術(shù)相須為用，脾胃虛以補(bǔ)之，氣血虛以化之，以補(bǔ)諸虛之不足。

在重用甘溫補(bǔ)虛之時(shí)，并用散結(jié)解毒之品以治標(biāo)，扶正不助邪，祛邪不傷正。TNBC 具有高度侵襲性、易發(fā)生肝肺腦轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，中醫(yī)認(rèn)為邪毒所致，盧雯平教授認(rèn)為在扶正的同時(shí)，應(yīng)用小劑量清熱解毒化痰之品，既可祛毒，又不傷及正氣，相輔相成。聚1 類(lèi)中尚用皂角刺，山慈菇，白花蛇舌草之品，散結(jié)解毒，伍以桔梗宣肺化痰，聚2 類(lèi)中用青皮，川芎行氣疏肝，以助散結(jié)之力。關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)潛在藥對(duì)，多以清熱解毒，化痰散結(jié)為主，常用藥對(duì)山慈菇-桔梗、白花蛇舌草-桔梗、黃芪-白花蛇舌草、白花蛇舌草-山慈菇、黃芪-桔梗、山慈菇-皂角刺。

3.2 核心處方及治病思路

經(jīng)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析得出核心處方由黃芪、白術(shù)、山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草、桔梗、麥冬、青皮、陳皮、川芎、枸杞子、炒酸棗仁、全蝎13 味中藥組成。以甘、溫之炙黃芪、炒白術(shù)健脾，在補(bǔ)益之時(shí)，不忘祛邪，以山慈菇、皂角刺、白花蛇舌草清熱、解毒、散結(jié)，以麥冬、青皮、陳皮、桔梗宣肺、潤(rùn)肺、祛痰，川芎、枸杞子、炒酸棗仁養(yǎng)陰安神、活血疏肝，全蝎入腦祛痰通絡(luò)，諸藥配伍，肝脾腎同調(diào)，痰瘀毒并治，心肺者并安，和其陰陽(yáng)。若患者失眠、多夢(mèng)者，常用炒酸棗仁、知母、川芎養(yǎng)陰安神，若術(shù)后患肢腫脹，常用桑枝、雞血藤、桂枝活血消腫，若化療傷及氣血，常用阿膠、鹿角膠、龜甲膠補(bǔ)益氣血，若化療后惡心嘔吐，常用竹茹、橘皮、法半夏和胃降逆止嘔，若見(jiàn)患者潮熱、盜汗、情緒波動(dòng)大，常用生地、浮小麥、白芍養(yǎng)陰斂汗。對(duì)于處方超過(guò)24 味中藥的患者，盧教授常常囑咐其2天服用一副中藥，以免祛邪太過(guò)，傷及正氣。

該處方體現(xiàn)了盧雯平教授治療TNBC 基本思路，以“虛、痰、瘀、毒”為基本病機(jī)，虛實(shí)并見(jiàn)，本虛見(jiàn)于正氣不足，脾腎虧虛，標(biāo)實(shí)見(jiàn)于痰結(jié)、瘀血、癌毒，以“辨證-辨病-辨體質(zhì)”為綱，以“定位-定性-發(fā)于機(jī)先”為目，扶正不助邪，祛邪不傷正。TNBC 患者經(jīng)歷手術(shù)、放化療等治療之后，多面臨無(wú)證可辨，辨證不一等問(wèn)題，故辨證多常常采取定位、定性、發(fā)于機(jī)先三步。定位、定性、發(fā)于機(jī)先三步是我們依據(jù)方藥中教授“辨證五步法”簡(jiǎn)化而來(lái)[12,13]。定位即據(jù)臟腑經(jīng)絡(luò)學(xué)說(shuō)及疾病在機(jī)體所表現(xiàn)出特點(diǎn)確定乳腺癌的病位所在，盧雯平教授認(rèn)為T(mén)NBC 的病位在肝脾腎，本研究中用藥頻率統(tǒng)計(jì)分析，臨床治療TNBC 多用黃芪、白術(shù)、川芎、枸杞子、炒酸棗仁等藥，疏肝健脾益腎。定性即對(duì)疾病本身的性質(zhì)準(zhǔn)確定性，以明確各病變的內(nèi)在聯(lián)系。盧雯平教授認(rèn)為虛痰瘀毒互結(jié)是腫瘤形成的基本病機(jī)，肝脾腎功能失調(diào)，肝氣郁結(jié)，氣滯血瘀，肝氣橫逆，脾虛濕蘊(yùn)，日久生痰，痰瘀互結(jié)，化生癌毒。本研究統(tǒng)計(jì)用藥頻率，其中排名前20 位中，多用黃芪、白術(shù)、白花蛇舌草、皂角刺、山慈菇、桔梗、川芎、青皮等藥，以健脾益氣、清熱解毒、化痰散結(jié)為主。發(fā)于機(jī)先，即是某一臟腑未病之前適當(dāng)予一定的干預(yù)以防止其病變。“五臟受氣于其所生，傳之于其所勝，氣舍于其所生，死于其所不勝”，盧雯平教授認(rèn)為某一臟器有病，必然影響到其他臟腑，因此，在治療時(shí)，不僅要考慮本臟腑，也要依據(jù)相生、相克、相乘、相侮的關(guān)系，考慮到相應(yīng)的臟腑，此謂“發(fā)于機(jī)先”。TNBC 發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)最高，用藥多用桔梗、麥冬等藥，且在歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中顯示肺經(jīng)排名第2，故多在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之前先調(diào)理肺的宣發(fā)肅降功能，以降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。由定位、定性及發(fā)于機(jī)先三步，可知TNBC 病之本在肝脾腎功能失調(diào)，病之標(biāo)在痰、瘀、毒，多易發(fā)生肺、肝、腦轉(zhuǎn)移，治病求本，亦兼顧發(fā)于機(jī)先，先安未受邪之地。辨病，結(jié)合現(xiàn)代西醫(yī)檢查，可以從其腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等方面更精準(zhǔn)地認(rèn)識(shí)不同患者預(yù)后情況，辨別祛邪與扶正的偏重，指導(dǎo)中醫(yī)用藥。辨體質(zhì)，體質(zhì)乃是在先天遺傳基礎(chǔ)上后天影響所形成的固有特性，個(gè)人的體質(zhì)不同，影響著機(jī)體對(duì)某些致病因子的易感性及疾病的發(fā)展預(yù)后。“邪氣傷人，多從稟體而化”，“人感受邪氣雖一，因其形藏不同，或從寒化，或從熱化，或從虛化，或從實(shí)化”，可見(jiàn)，即使感受同一邪氣，“形藏”不同，其疾病發(fā)展預(yù)后均不同。本研究中氣虛、氣郁質(zhì)患者最多，與既往研究乳腺癌體質(zhì)類(lèi)型相符[14，15]，常用黃芪、白術(shù)、青皮、川芎、枸杞子等藥，補(bǔ)氣健脾、疏肝柔肝。在TNBC 維持治療期因證型尚未統(tǒng)一，不局限于證型，而是以辨病-辨體質(zhì)為主，結(jié)合“定位-定性-發(fā)于機(jī)先”三步，調(diào)和陰陽(yáng)，維持“土壤”（機(jī)體內(nèi)環(huán)境）穩(wěn)態(tài)，防止“種子”（癌細(xì)胞）復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，從而提高TNBC患者3年無(wú)病生存率[16-18]。

4 結(jié)語(yǔ)

借助“古今醫(yī)案云平臺(tái)V2.2.2”對(duì)處方挖掘分析得出盧雯平教授治療TNBC 用藥特點(diǎn)，與專(zhuān)家討論，大體符合盧雯平教授治療TNBC 用藥規(guī)律，基本能體現(xiàn)其臨床治療思路。從客觀數(shù)據(jù)資料出發(fā)，挖掘用藥規(guī)律，總結(jié)治病經(jīng)驗(yàn)，可為臨床治療TNBC 提供一定參考。但由于本次納入病例數(shù)較少，且僅納入病理Ⅱ-Ⅲ期、西醫(yī)規(guī)范化治療后的TNBC 患者，僅是對(duì)盧雯平教授治療TNBC 經(jīng)驗(yàn)的初步探索，日后可在本研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步完善。