中藥注射液聯合西藥治療成人支氣管哮喘急性發作期療效的網狀Meta分析＊

王光耀，洪曉華，趙 媚，許光蘭＊＊

（1. 廣西中醫藥大學研究生院 南寧 530001；2. 廣西中醫藥大學第一附屬醫院 南寧 530023）

支氣管哮喘（Bronchial asthma，BA）屬于一類異質性病變，其存在如下特征：可逆性氣流受限的氣道慢性炎癥與氣道高反應性。BA 為臨床中發生廣泛的一類慢性呼吸道病變，其臨床癥狀大多為高復發性喘息、胸悶、氣急或咳嗽等[1]。目前，我國每年BA 新增數量達3000 萬，成人BA 達1.25%患病率，且病死率為1.6/10 萬-36.7/10 萬[2]。因此，正確評估病情的嚴重程度、同時及時和有效的給予規范治療方案是預防與降低哮喘急性發作發生與發展的關鍵。西醫主要采用支氣管擴張劑、激素、抗炎、抗感染藥物等方法治療。激素聯合支氣管擴張劑治療是目前應用最為廣泛的治療方案，但具有一定的毒副作用。使用激素可導致原有合并的疾病惡化[3]，而支氣管舒張劑的過量、單一且長時間應用，可導致BA 病人發生相關副作用，諸如低血鉀、心律失衡與骨骼肌震顫等[4]。因此，尋找安全、有效、及時的治療方案在成人支氣管哮喘急性發作期診療中的重要性已不言而喻。現代研究證實，CMI 可通過抑制細菌、病毒感染和復制等途徑干預成人支氣管哮喘的急性發作期，并且達到抑制其發作的頻率和緩解其癥狀的效果[5]。而臨床上常多用中藥注射劑聯合西醫常規治療干預成人支氣管哮喘，以期提高臨床療效。目前市面上常見的中藥注射劑有十余種，但如何正確選擇合適的中藥注射劑給臨床醫生帶來巨大的困擾。網狀Meta 分析不僅可以對用于治療同一疾病的十余種治療方案進行定量化分析，還能夠就不同結局指標的優劣概率展開排序，從而在臨床上如何選擇出最佳治療方案中給臨床醫生提供有效的幫助[6]。因此此次研究由網狀Meta 分析法輔助，就臨床大量應用且對成人BA 急性發作期具備輔助治療價值的6類CMI的可靠性、有效性展開比較分析，旨在給予臨床實踐以循證醫學支撐。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

由計算機輔助，進行以下數據庫的檢索：WanFang、PubMed、VIP、CNKI、Cochrane Library、CBM，手工補充檢索廣西中醫藥大學圖書館關于6種中藥注射液治療成人支氣管哮喘急性發作期的重要會議集和過刊資料，所有檢索的截止時間皆是2019 年3 月。中文檢索詞：喘可治注射液、喘可治注射劑、喘可治、痰熱清注射液、痰熱清注射劑、痰熱清、黃芪注射液、黃芪注射劑、復方丹參注射液、復方丹參注射劑、細辛腦、細辛腦注射液、細辛腦注射劑、參麥注射劑、參麥注射液、成人、支氣管哮喘急性發作期、哮喘急性發作期。英文 檢 索 詞 ：“Chuankezhi Injection”“Chuankezhi”；“Xixinnao”“Xixinnao Injection”；“Acute Bronchial Asthma”“Bronchial Asthma”；“Huangqi Injection”“Huangqi”；“Adult”；“Shenmai”“Shenmai Injection”；“Tanreqing Injection”“Tanreqing”；“Compound Angelicae”“Compound Angelicae Injection”。

1.2 納入標準

①納入對象：同BA 全球倡議指南所示“BA 診斷標準”相符[7]，同時納入對象皆為年齡已至18 歲的BA急性發作期病人。②干預方案：CMI+西醫常規。③對照方式：西醫常規。西醫常規治療（支氣管擴張劑、激素、抗炎、抗感染藥物等）；用藥方式（靜脈滴注、肌肉注射、穴位注射）均可。④結局指標：就總有效率指標而言，將《中藥新藥臨床研究指導原則》相關標準作為參照[8]，不良反應。⑤研究類型：RCT，也可為半RCT。研究報道具備完備的數據信息。⑥語言：中文與英文。

1.3 排除標準

①病人與成人BA 診斷標準不符，或合并其他重大內科疾病，如心腦肝腎損害；②干預措施為單純中藥注射液、單純西藥注射液、其他類型中成藥等，或中藥注射液聯合其他治療措施，如針灸、推拿等；③不設置對照組或僅為自身對照；④臨床療效標準不符，或不能轉換為二分類變量運算；⑤文章類型不符，如隊列研究、動物實驗、臨床經驗等。

1.4 數據提取

在對文獻篩選和資料提取的過程中是由2位研究者配合完成，當2位研究者出現意見分歧的時候，會由第3 位研究者介入到里面進行討論，根據意見設計好的數據提取表文獻中的基本信息，包括文章名、作者、發表年份、出處、病例來源、國家、是否多中心、總例數、實驗和對照組人數、年齡、病程、干預措施、對照方式、結局指標、不良反應等，同時根據干預方案的編碼來整理涉及到的研究。

1.5 偏倚風險評價

借助“Cochrane 系統評價員手冊”相關操作，對RCT 偏倚風險展開評估[9]。所涉及的評估指標有“隨機方法”“結果評價盲法”“選擇性報告”“患者研究者盲法”“分配隱藏”“數據完整性”“其他偏倚”。

1.6 數據分析

采用RevMan 5.3 軟件做風險偏倚圖，用軟件Stata 14、gemtc 軟件對數據進行分析。總有效率和不良反應均屬于計數資料，效應量的體現形式為“OR”“95%CI”。針對各干預療法，完成其對比證據網絡圖繪制工作，若三臂及三臂以上的試驗拆分成所有可能組合的兩臂。使用節點分裂模型和不一致因子判斷網狀Meta 分析的異質性和不一致性。繪制所有干預措施的等級圖（rankograms），判斷各治療措施的療效排序的可能性大小。完成比較-校正漏斗圖的繪制，同時以此對納入文獻有小樣本效應與否展開評估。

2 結果

2.1 文獻檢索

共檢索到1164篇文獻。向軟件Endnote內導入經各數據庫檢索所得文獻題錄，通過該軟件查重，得到356篇研究；將篩選所得73篇研究納入RCT（圖1）。

2.2 納入文獻的基本特征

此項研究所納入的RCTs 合計18 個，半RCT 合計55個，“喘可治注射液”“痰熱清注射液”“黃芪注射液”“參麥注射液”“細辛腦注射液”“復方丹參注射液”對應的篇數依次是20、18、13、11、7、5；所涉及成年BA 急性發作期病人總6563 名，其中對照組3218 例，治療組3109 例。在病程、年齡與病情方面，各研究組間未表現出明顯不同。研究涉及的干預措施共7 種，其中各對照組皆行常規西醫治療，治療組為常規西醫聯合中藥注射劑治療。在本次所有的研究都進行了報道，保證了治療措施的有效性，2 個研究[40,70]報告了治療期間發生的不良反應（表1）。

2.3 納入文獻風險偏倚評價

本研究共納入73篇文獻均使用隨機分配原則，其中采用具體隨機分配方法的有 18篇[10,17,25-26,29,35,44,47,50-51,55,57,64,66,68,70,75,79]，余 55 篇僅提及隨機；采用分配隱藏的有 1 篇[58]；4 篇[14,30-31,58]文獻采用盲法，其余未采用分配隱藏或盲法；所有研究數據完整，然皆無同“選擇性報告”“其他偏倚”相關的內容。然后，針對已經納入的73篇文獻進行研究，基于Cochrane 的“偏倚風險評估工具”來評估質量（圖2）。

圖1 文獻篩選流程

2.4 網狀Meta分析

2.4.1 干預措施證據網絡圖

證據網絡圖中點間相連，提示2 類干預療法間存在直接對比的證據，若未相連，提示原始研究未進行直接對比，可選擇網狀分析開展間接對比。納入73個研究，所涉及CMI為下述6類“喘可治注射液”“復方丹參注射液”“參麥注射液”“黃芪注射液”“痰熱清注射液”與“細辛腦注射液”。7 種治療措施治療成年支氣管哮喘急性發作期有效率證據網絡顯示，都是雙臂研究，中藥注射劑兩兩之間比較最多的是喘可治注射液，網絡無閉合環形成，無中藥注射劑之間的兩兩直接對比。通過對有效率，數據進行一致性模型（χ2=0.02，P= 0.33）和不一致性模型擬合（χ2= 0.06，P=2.38）的結果，可見本次納入的73 項研究皆具備一致性（圖3）。

2.4.2 總有效率

6種CMI療效之間各個比較結果的網狀Meta分析預測區間圖顯示：結果常規西醫療法+ 6 類CMI 同對照組（單一西醫療法）就總有效率指標展開直接對比，OR 及 95%CI 分 別 為 3.99（2.90，5.47）、3.18（2.29，4.44）、2.80（1.98，3.95）、5.24（3.33，8.24）、5.54（2.18，14.05）、3.18（1.91，5.29）效果相較對照組皆表現出明顯優勢，且具備顯著不同表現；6 類CMI+常規西醫療法間對比，間接對比常規西醫療法+ 參麥注射液、常規西醫療法 + 黃芪注射液，OR 值等于 1.87，95%CI 則是（1.06，3.31），可見在療效方面，相較后者，參麥注射液表現出顯著優勢；其余CMI 間皆未表現出明顯不同（圖4）。

2.4.3 CMI 輔助治療成年支氣管哮喘急性發作期的療效排序

用貝葉斯方法對6種CMI治療成年支氣管哮喘急性發作期的療效排序，等級1 最好，等級7 最差。在成年BA 急性發作期治療有效率的概率方面，由高至低的次序是：參麥注射液聯合西醫常規治療（Rank1概率0.63）＞復方丹參注射液聯合西醫常規治療（Rank1 概率0.20）＞喘可治注射液聯合西醫常規治療（Rank1 概率0.12）＞細辛腦注射液聯合西醫常規治療（Rank1 概率0.02）＞痰熱清注射液聯合西醫常規治療（Rank1 概率0.01，Rank2 概率0.06）＞黃芪注射液聯合西醫常規治療（Rank1概率0.01，Rank2概率0.05）＞西醫常規治療（Rank1概率0）（圖5）。

表1 納入文獻基本特征

續表

圖2 風險偏倚

圖3 網狀Meta分析干預措施

圖4 7種干預措施治療成年支氣管哮喘急性發作期有效率的預測區間圖

圖5 7種CMI治療成年支氣管哮喘急性發作期總有效率的概率排序圖

2.4.4 小樣本效應檢測

對納入的73 個研究涉及7 種干預措施制作小樣本效應評估繪制比較-校正漏斗圖，以識別干預網絡中是否可能存在小樣本效應。結果顯示在各項研究中有效率對稱分布在垂直線X=0 周圍，如此可證實有效率的研究中無小樣本效應。發表無明顯偏倚（圖6）。

3 討論

對于BA 所屬中醫范疇，多認為是“喘證”“哮病”“本虛標實”的病機貫穿于其整個發病轉歸的過程，即使在發作期亦有“本虛”的存在，其中肺、脾、腎俱虛在哮病的發病機制中尤為重要[84]。臨床中常用6 種常用CMI 輔助治療支氣管哮喘取得一定的療效，但中藥注射劑臨床安全性集中監測研究的系統評價為臨床使用中藥注射劑提供了安全保障[85]。復方丹參注射液里面主要是通過對降香和丹參中的原兒茶酸和原兒茶醛進行提取形成主要的成分。雙方皆具備改善肺部微循環、鎮痛與抗炎、快速祛痰、使細支氣管平滑肌痙攣減緩的功能，由此達成平喘止咳目的[86]。參麥注射液所含成分以原人參二醇型、多糖、原人參三醇型與麥冬皂苷等為主，這些成分皆提取自麥冬與紅參，能夠通過清除自由基、增加鈣內流、抗脂質過氧化及減少肺組織細胞中的中性粒細胞浸潤，從而緩解呼吸系統疾病對肺組織的損傷[87]。喘可治注射液主要成分是從巴戟天、淫羊藿中提取出的糖類及多種無機成分，可通過提高機體的免疫功能，以減少組胺引發的哮喘次數[88]。痰熱清注射液內主效成分是黃芩、熊膽粉、連翹、金銀花與山羊角等，作用為抗菌、化痰、止咳與抗病毒等[89]。黃芪注射液的作用為提升機體免疫力、抑菌、下調血壓、抵御應激反應等[90]。細辛腦注射液的有效成分以石菖蒲為主，能夠提升氣管纖毛運動活動，以及使T 細胞增殖性減弱，可使氣道嗜酸性粒細胞炎性活動減弱，從而實現對速發BA的有效抑制[91]。以上CMI 均具有解痙平喘作用，同時并無明顯的毒副作用和耐藥性，可完善臨床常規西醫治療支氣管哮喘的不足。

圖6 7種干預措施治療成年支氣管哮喘急性發作期有效率的比較—校正漏斗圖

既往多項系統評價已表明中成藥輔助治療支氣管哮喘可以有效提高臨床療效，但缺乏對不同CMI 之間直接比較的研究[92-95]。這可能導致臨床醫生無法正確的對中藥注射液的治療效果做出判斷，以致難以選擇出治療支氣管哮喘的最佳治療方案，同時也不利于對中藥注射液的推廣應用。因此，此次研究由網狀Meta 分析輔助，對比各類CMI 用于成人BA 輔助治療的臨床療效，為CMI 的臨床實踐與療效評估給予循證醫學支撐。

通過此次研究可知，6 類CMI 同對照組在總有效率方面皆存在顯著不同表現，在6類CMI間，間接對比參麥注射液、黃芪注射液的結果顯示雙方存在顯著不同表現，其余CMI 間皆未見明顯不同。在總有效率的概率方面，由高至低的次序是：復方參麥注射液+ 常規西醫療法、丹參注射液+ 常規西醫療法、喘可治注射液+ 常規西醫療法、細辛腦注射液+ 常規西醫療法、痰熱清注射液+ 常規西醫療法、黃芪注射液+ 常規西醫療法、常規西醫療法。由此可見6 種CMI 在常規治療基礎上均能在提高臨床有效體現出優勢，最具CMI 治療潛力的療法為參麥注射液+常規西醫療法。成人支氣管哮喘病程多較長，中醫提出久病必虛，BA的主要病位是肺，同時受到脾腎影響，因此不斷復發會導致相關臟器（包括腎、脾與肺等）受損。而急性發作時，多表現為邪實和正虛并見，虛實夾雜[96]。西醫的常規治療方式主要是通過抗感染、解痙平喘進行治療，可有效祛其邪，配合予扶正為主的中藥注射劑，從而實現攻補兼施，扶正、祛邪兼具目的。這可能是參麥注射液聯合常規西醫治療成人支氣管哮喘的效果最好的原因。

綜上所述，6 類CMI 皆可于常規西醫療法基礎上增強成人BA 急性發作期的治療效果，且均無嚴重的不良反應。基于概率排序能夠發現，復方參麥注射液最具顯著性，丹參注射液次之，之后是喘可治注射液，再者依次是細辛腦注射液、痰熱清注射液，黃芪注射液。本研究也存在一定不足，如納入原始研究全部是中文文獻，大多是半隨機對照試驗，方法學質量不相一致等均對研究結論存在一定的影響；因此，謹慎看待排序結果，尚需高質量的RCTs 予以驗證，為臨床應用CMI輔助治療成人BA急性發作期給予循證支撐。