化痰開痹湯對冠心病心絞痛（痰濁痹阻型）患者療效及血脂、血清炎癥因子水平的影響＊

韓景波，呂艷杭，吳姍姍，王慶高，雷貽祿，蘇博慧，邢俊娥，李海沅

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南寧 530023；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院 南寧 530222）

冠心病心絞痛是臨床上較為常見的疾病，主要是指患者冠狀動脈供血不足和（或）心肌耗氧量劇增，致使心肌發(fā)生急劇的、暫時的缺血、缺氧的臨床綜合征[1]。冠心病未得到及時處理可進一步惡化為心衰、心梗，嚴重威脅患者的生命安全，造成不可逆轉(zhuǎn)的損害[2-4]。目前對冠心病治療的目的是緩解癥狀和改善預(yù)后。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)指南對冠心病的防治，以阿司匹林、硝酸酯類、降脂藥等藥物為主，以期提高患者生活質(zhì)量，預(yù)防心肌梗死、心臟猝死等的發(fā)生，但臨床上，阿司匹林的胃腸道反應(yīng)、硝酸酯類的耐藥性、他汀類降脂藥的不良反應(yīng)，以及患者的個體差異等，使部分患者不能得到及時救治。中醫(yī)藥的多途徑、多層次、多方位等特征在冠心病心絞痛的防治上具有潛在的優(yōu)勢，前期研究表明[5]，化痰開痹湯具有改善心功能及微循環(huán)等作用。本項目旨在評價化痰開痹湯在治療冠心病心絞痛（痰濁痹阻型）的療效及安全性，為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)，詳細報道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

診斷標準參照中華醫(yī)學(xué)會2007版《不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]和《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[7]，選取符合診斷標準的不穩(wěn)定性心絞痛和穩(wěn)定性心絞痛患者納入組。中醫(yī)診斷標準可以參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]中痰濁痹阻證的診斷標準進行辨證。主癥：胸痛、心慌胸悶、咳嗽喘促，心悸氣短而難以平臥，咯痰粘稠；次癥：頭暈?zāi)垦＃秤徽瘛⒈沅纭⑸噘|(zhì)暗淡胖大或邊有齒痕，苔濁膩或白滑，脈弦滑或滑數(shù)。

1.2 納入標準

①有明確診斷證據(jù)：經(jīng)冠脈動脈造影或CTA 檢查確診為冠心病；②全部病例診斷符合上述冠心病心絞痛診斷標準及中醫(yī)診斷標準；③所有患者簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①有肺、肝、腎、腦等重要臟器功能衰竭而引發(fā)心臟功能衰竭者；②對多種藥物及食物過敏者；③嚴重心力衰竭、心功能屬IV級者；④合并其他疾病，例如有內(nèi)分泌系統(tǒng)或者造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病；⑤有精神異常的精神病患者及不愿配合者；⑥有明顯感染者以及沒有控制好高血壓、高血糖等患者。

1.4 一般資料

病例來源于 2017 年 2 月-2019 年 2 月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病區(qū)及心血管病區(qū)，從中篩選符合本次研究的冠心病心絞痛（痰濁痹阻證）患者100例，采用隨機數(shù)字抽取法將參試患者分為治療組和對照組，每組50 例。治療組男29 例，女21 例；平均年齡（66.21±4.32）歲，冠心病的基礎(chǔ)上合并高血壓病者8例，合并糖尿病者10 例，其余無高血壓病、糖尿病病史；對照組男31 例，女19 例；平均年齡（67.64±3.86）歲，合并高血壓病者10 例，合并糖尿病者9 例，其余無高血壓病、糖尿病病史；兩組患者在性別、年齡、血壓及血糖等一般資料數(shù)據(jù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），且所有治療前一般資料均具有可比性。本研究方案經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準，參與受試的所有患者知情試驗的所有過程并且均簽署知情同意書。

1.5 治療方法

對照組采用西醫(yī)內(nèi)科綜合治療。方案要點：①單硝酸異山梨酯片擴張冠狀動脈（印度太陽藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號SKT0772）；②拜阿司匹林腸溶片抗血小板（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號BJ45336）；③阿托伐他汀調(diào)脂（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號170629）；其中合并高血壓病、糖尿病患者，則加用降糖、降壓藥將血糖、血壓均控制在理想水平。

治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用化痰開痹湯（茯苓15 g、桂枝12 g、白術(shù)12 g、甘草6 g、澤瀉9 g、生姜9 g、荷葉6 g、石菖蒲9 g、法半夏9 g、肉蓯蓉9 g、瓜蔞皮10 g、薤白15 g、山楂9 g、黃芪10 g），以上藥物均由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房制劑室制備，每劑囑患者煎汁300 ml，分早、中、晚三次溫服，每次服用100 ml。兩組患者在治療期間，醫(yī)者同時對患者進行健康教育（包括飲食、限制鹽的攝入、體重控制、加強鍛煉及戒煙酒等方面），2組均以4周為1個療程，共2個療程。

1.6 觀察指標

觀察兩組患者臨床總療效，治療前后臨床心絞痛癥狀緩解程度以及心電圖改善效果的明顯程度、血脂及炎癥因子改善情況。

1.6.1 比較兩組患者治療前、后的臨床總療效

臨床總療效可參照《冠心病心絞痛及心電圖療效評定標準》[9]，顯效主要體現(xiàn)在患者臨床癥狀、體征較治療前改善明顯甚至消失，胸痛、心慌胸悶、咳嗽喘促及心悸氣短等不適癥狀消失，常規(guī)活動時心絞痛或心絞痛次數(shù)明顯減少，心電圖無顯著異常；有效為患者臨床癥狀較前緩解，胸痛、胸悶、心悸氣短、咳嗽喘促次數(shù)減少，心電圖ST 段下移距離大于1 mm 以上，T 波變?yōu)榈推剑粺o效為患者臨床的癥狀和心電圖檢測均無明顯變化或甚至有加重的趨勢；臨床總療效=（顯效病例+有效病例）/總病例人數(shù)×100%。

1.6.2 心電圖療效的變化

根據(jù)《診斷學(xué)》[10]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]判定顯效為心電圖較治療前明顯改善甚至恢復(fù)正常；顯效：T 波變淺50%以上或者ST-T 下移距離大于50%以上甚至達到正常心電圖；有效：T 波變淺25%-50%或者ST-T 下移距離大于25%-50%，未達到正常水平；無效：心電圖較前改變但達不到有效標準甚至與治療前無明顯變化。心電圖療效=（顯效病例+有效病例）/總病例人數(shù)×100%。治療前、后各檢查一次進行評價。

1.6.3 心絞痛的發(fā)作情況

觀察兩組患者治療前、后的心絞痛發(fā)作的持續(xù)時間長短變化及發(fā)作頻數(shù)的變化，分別在治療前及治療后的每一個療程記錄1次。

1.6.4 血脂含量測定

征得患者的同意后，采集患者血液樣品4 m（l禁食12 h以上，清晨空腹，由廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科完成），采用OLYMPUS 全自動生化分析儀測定樣本的血脂指標（TG、TC、LDL-C、HDL-C），比較治療前、后血脂水平的變化程度。

1.6.5 酶聯(lián)免疫吸附法測定（ELLSA）測定（IL-6、TNF-α、hs CRP）的含量

采用酶聯(lián)免疫吸附法測定（ELLSA）分別在治療前、后測定炎癥因子（IL-6、TNF-α、hs CRP）（試劑盒購買于上海拜力生物科技有限公司，生產(chǎn)批號：20180223、20180621、20180529），各項指標測定的具體操作嚴格按照說明書。

1.7 總體療效判定標準

療效判定標準可根據(jù)癥狀、體征及心電圖變化進行判斷。臨床癥狀明顯改善，體征基本消失或明顯減輕，心電圖基本恢復(fù)正常為顯效；臨床癥狀好轉(zhuǎn)、體征好轉(zhuǎn)或不變，心電圖較治療前有所改善，血脂及炎癥因子水平等實驗室指標較治療前好轉(zhuǎn)50%以上的為有效；臨床癥狀、體征及心電圖、血脂及炎癥因子水平等實驗室指標均無改善，甚至進一步加重的為無效。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件，處理所得的實驗數(shù)據(jù)，用均數(shù)±標準差（）來表示計量資料，組間比較采用t檢驗；如果數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，方差齊時則應(yīng)用t檢驗，方差不齊時則應(yīng)用近似t檢驗，當(dāng)數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布時，則采用秩和檢驗；計數(shù)資料用百分比（%）表示及用X2檢驗來表示；P ＜0.05或P ＜0.01為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.9 剔除（脫落）標準

①不按要求用藥和不依從生活指導(dǎo)者；②因試驗數(shù)據(jù)不全或偏差而不能準確判定病情者；③治療過程中發(fā)生嚴重不良事件（如出現(xiàn)新的嚴重疾病等）和特殊生理變化而不宜繼續(xù)接受實驗者；④患者提出退出實驗者；⑤發(fā)生危及生命的心血管事件（如心功能惡化等）而不能繼續(xù)進行試驗。

表1 兩組患者的一般資料

表2 兩組患者經(jīng)治療后臨床總療效的比較[例（%）]

表3 兩組患者心電圖療效的變化[例（%）]

表4 兩組患者心絞痛情況比較()

表4 兩組患者心絞痛情況比較()

注：與同組治療前相比*P ＜0.05；與對照組同期比較aP ＜0.05。

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2 結(jié)果

2.1 兩組患者病例脫落情況

兩組病例總數(shù)115 例，共有15 例患者在入組后失訪脫落，無法獲得治療過程中療效指標（治療組失訪7例，對照組失訪8 例），最后符合標準病例共100 例，治療組與對照組各50 例，總脫落率為13%，小于20%的預(yù)估率。

2.2 一般資料

兩組患者在治療前的各項指標，顯示差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。詳細情況見表1。

2.3 臨床總療效的比較

比較兩組患者治療后臨床總療效的改善，治療組改善程度明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=1.97，P=0.042＜0.05）（表2）。

表5 兩組患者治療前后的血脂變化（mmol·L-1，）

表5 兩組患者治療前后的血脂變化（mmol·L-1，）

注：與同組治療前相比*P ＜0.05；與對照組同期比較aP ＜0.05。

TC治療后3.84±0.32*a 3.05±0.43*-10.3 0.000組別治療組對照組t值P值例數(shù)50 50 TG治療前2.62±0.52 2.69±0.43 0.76 0.44治療后1.03±0.26*a 1.77±0.26*12.9 0.000治療前5.84±0.74 5.70±0.73 0.95 0.34治療后2.76±0.74*a 4.80±0.67*14.4 0.000 LDL-C治療前3.77±0.34 3.76±0.35 0.06 0.95治療后2.57±0.30*a 3.48±0.32*14.5 0.000 HDL-C治療前2.50±0.36 2.63±0.38 1.76 0.08

表6 兩組患者治療前后炎癥因子比較()

表6 兩組患者治療前后炎癥因子比較()

注：與同組治療前相比*P ＜0.05；與對照組同期比較aP ＜0.05。

治療后2.98±0.70*a 5.92±1.03*16.73 0.000組別對照組治療組t值P值例數(shù)50 50 TNF-α/(ng·L-1)治療前81.90±5.60 82.02±6.21 1.01 0.91治療后46.52±5.75*a 69.32±5.35*20.53 0.000 IL-6/(ng·L-1)治療前35.38±3.04 35.58±3.07 0.32 0.74治療后10.72±2.99*a 17.70±2.54*12.57 0.000 hsCRP/(mg·L-1)治療前10.04±1.78 9.68±1.95 0.96 0.36

2.4 心電圖療效比較

治療組心電圖改善明顯優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意（Z=2.57，P=0.01＜0.05）（表3）。

2.5 兩組心絞痛情況變化

兩組患者治療前后心絞痛發(fā)作的次數(shù)及持續(xù)時間的組間比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（表4）。

2.6 兩組血脂變化

治療后兩組TC、TG、LDL-C 水平均較治療前降低，HDL-C 水平較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），治 療 組 較 對 照 組 明 顯 改 善（P ＜0.05）（表5）。

2.7 兩組炎癥因子變化

兩組患者治療后血清炎癥因子水平（TNF-α、IL-6、hsCRP）均較治療前明顯改善（P ＜0.05），治療組與對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）（表6）。

3 討論

冠心病在中醫(yī)學(xué)上屬于“胸痹”“厥心痛”等范疇，在《金匱要略》中敘述其主要病機為“陽微陰弦”，責(zé)之于心陽、腎陽、脾陽虧虛為本，寒凝、痰濁、血瘀為標[11]。因此我們在中醫(yī)治療上應(yīng)尤其重視溫陽化氣、化痰祛瘀。筆者在臨床上總結(jié)出痰瘀痹阻證是胸痹頻繁出現(xiàn)的中醫(yī)證型，痰濁、瘀血是疾病發(fā)生發(fā)展過程中的主要病理產(chǎn)物，也是引起疾病發(fā)生的主要因素[12]。心陽不足，血液運行無力，致使脈道滯澀[13，14]；腎為先天之本，腎陽不足則無力鼓動五臟陽氣[15]，進而脾陽虧虛，氣血生化無力，致使心氣衰弱，反過來進一步導(dǎo)致血運動力匱乏，脈道瘀滯[16]；脾胃運化功能失司，脾虛易化濕成痰，痰濕蒙蔽清竅，引發(fā)心陽不振，痰瘀痹阻于胸中而發(fā)為胸痹。化痰開痹湯是由瓜蔞薤白半夏湯與苓桂術(shù)甘湯兩方化裁加減而來，是以溫陽為主，輔以化痰祛瘀，主治中陽不足之痰飲。其中瓜蔞皮滌痰寬胸散結(jié)；薤白溫陽化氣祛痰；茯苓養(yǎng)心利水、健脾滲濕；桂枝溫經(jīng)散寒兼通絡(luò)活血；澤瀉利水滲濕加強祛痰之功效；石菖蒲與法半夏均具有燥濕祛痰之功效，兩者可共奏加強化痰散結(jié)之功；肉蓯蓉具有補腎陽益精血，從而發(fā)揮鼓動五臟陽氣的作用；佐以白術(shù)、黃芪、甘草調(diào)達氣機促進氣道推動功能的恢復(fù)，全方共奏溫陽化氣、化痰祛瘀之效。綜上所述，化痰開痹湯一方面可溫陽化氣、化痰祛瘀，使痰飲速消，則瘀血自除，從而胸痹消；另一方面可改善血脂并降低血清炎癥因子水平，減少或穩(wěn)定斑塊的形成，達到多方位、多層次、多途徑、多靶點治療冠心病心絞痛。

冠心病心絞痛主要是冠狀動脈粥樣硬化性病變，此類病理改變與血液粘稠度、血流動力學(xué)改變及血脂異常相關(guān)[17]。據(jù)文獻報道，多數(shù)冠心病患者的血脂水平均出現(xiàn)不同程度的升高，與同年齡段的健康人群相比，冠心病患者LDL-C、TC、TG顯著升高，HDL-C明顯降低，高濃度的LDL-C 對動脈粥樣硬化性病變影響最大[18]。LDL-C濃度升高會引發(fā)血管氧化及內(nèi)皮細胞損傷，血管內(nèi)皮發(fā)生的缺血缺氧損傷誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加重動脈粥樣硬化性病變[19]。研究顯示，冠心病心絞痛患者不僅表現(xiàn)為血脂代謝異常，TNF-α、IL-6及hsCRP等常見的炎癥因子也出現(xiàn)顯著升高[20，21]。hsCRP 可啟動機體全身凝血過程，參與血管中血栓及成纖維蛋白原形成，促進冠狀動脈粥樣斑塊形成[22，23]。楊繼與等研究發(fā)現(xiàn)IL-6 在血清中過量堆積可誘導(dǎo)氧自由基的釋放，加速低密度脂蛋白形成復(fù)合體及心肌細胞的損傷，致使冠狀動脈血管內(nèi)膜逐漸增厚，從而引發(fā)血管狹窄甚至阻塞[24]。孫宇飛等研究證實了TNF-α在血栓形成過程中不僅有促進IL-6、IL-8 及hsCRP 等炎癥因子釋放的作用，還有促使炎癥因子趨附的功能[25]。TNF-α、IL-6 及 hsCRP 三者相互作用，共同促進冠心病的進程，加速LDL-C、血栓及斑塊形成甚至誘導(dǎo)斑塊破裂[26]。因此在治療冠心病（尤其是痰瘀痹阻型患者）的過程中，不僅要重視血脂代謝情況，更應(yīng)重視對血清炎癥因子（hsCRP、IL-6、TNF-α）水平的動態(tài)監(jiān)測。

本研究顯示，經(jīng)治療后兩組患者心絞痛癥狀、血脂及炎癥因子水平均較治療前改善，治療組改善程度更顯著（P ＜0.05）。同時治療組患者臨床療效（94%）優(yōu)于對照組（82%），心電圖改善程度（84%）高于對照組（68%）（P ＜0.05）。化痰開痹湯能明顯改善冠心病心絞痛患者的心絞痛疼痛的癥狀與持續(xù)時間、改善心電圖情況、血脂水平及炎癥因子水平，同時其療效性與安全性確切，值得臨床借鑒與推廣。但是此次研究的具體作用機制仍需要后期長期研究證實。本研究不足之處是單中心，病例數(shù)少，療程短，一些數(shù)據(jù)存在偏倚，期待今后更多的醫(yī)療單位參與中醫(yī)藥防治冠心病的研究，探究冠心病的長期預(yù)后，形成具有中醫(yī)藥特色的冠心病綜合治療方案。