疏肝和中湯聯(lián)合雷貝拉唑治療肝胃郁熱型反流性食管炎臨床研究*

王 健,林柳兵，沈 瑩，葉 悟，孫永順，湯 健，李毅平

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院(上海 200071)

反流性食管炎(Reflux esophagitis，RE)是胃及十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起炎性病變，導(dǎo)致食管黏膜充血、糜爛甚至潰瘍，主要癥狀為反酸、燒心、胸骨后疼痛等。與患者生活飲食習(xí)慣、精神因素有關(guān)[1]，嚴(yán)重的可反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期不愈者嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。RE 診療指南中提出，質(zhì)子泵抑制劑(PPI)為首選用藥，PPI 也是目前醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)可的治療RE 最有效的藥物，但其有使用時(shí)間長(zhǎng)、停藥后易復(fù)發(fā)等局限性，確保臨床治療有效性的關(guān)鍵是合理選擇藥物治療。有大量的臨床資料表明，中醫(yī)藥采用中醫(yī)藥干預(yù)療效明顯[2]。中醫(yī)將其歸屬為“吐酸”、“嘈雜”等范疇。在臨床應(yīng)用過程中我們發(fā)現(xiàn)，疏肝和中湯對(duì)于肝胃郁熱型反流性食管炎有著較好的臨床療效，故本研究意在通過現(xiàn)代科學(xué)研究方法，對(duì)疏肝和中湯治療肝胃郁熱型反流性食管炎進(jìn)行療效觀察和分析，客觀評(píng)價(jià)疏肝和中湯治療肝胃郁熱型反流性食管炎的優(yōu)勢(shì)。

資料與方法

1 一般資料 68例病例均從上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院2016年6月至2017年12月脾胃病科門診及病房收集，按就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法，根據(jù)患者的就診順序依次入組治療，治療組、對(duì)照組各34例。治療組男15例，女19例；平均年齡(56.8±10.0)歲；平均病程(26.4±33.2)月。對(duì)照組男19例，女15例；平均年齡(56.5±10.0)歲；平均病程(16.4±17.9)月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《2013 國(guó)際胃食管反流病診療指南》[3]、1994 年洛杉磯會(huì)議反流性食管炎內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2009 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)發(fā)布的《胃食管反流病中醫(yī)診療共識(shí)意見》[4]中關(guān)于“吐酸病”肝胃郁熱型進(jìn)行辨證，主癥包括燒心、反酸、胸骨后疼痛、噯氣，次癥包括嘈雜易饑、神疲乏力、情志抑郁或心煩易怒、口苦咽干、溺黃、大便干結(jié)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)反流性食管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合中醫(yī)“吐酸病”肝胃郁熱型診斷標(biāo)準(zhǔn)；③知情同意，并簽署知情同意書；④年齡在18至75 歲之間，性別不限；⑤無嚴(yán)重的心腦血管疾病者及明顯的遺傳基因異常者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃、食管手術(shù)史者；②胃鏡檢查合并消化性潰瘍或胃、食管腫瘤者；③具有嚴(yán)重原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液疾病者；④妊娠、哺乳期婦女；⑤有精神疾病者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：口服雷貝拉唑腸溶膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字H20061220)，每次20 mg，每日1 次，餐前半小時(shí)服用。

2.2 治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加疏肝和中湯(藥物組成：柴胡、枳殼、延胡索、丹皮、香附、焦山梔、旋覆花各9 g，黃連、吳茱萸各3 g，白芍、煅瓦楞各18 g，代赭石30 g，甘草6 g)，再根據(jù)癥狀進(jìn)行隨癥加減，如泛酸嚴(yán)重者加海螵蛸，噯氣嚴(yán)重者加紫蘇梗，胃納不佳者加谷麥芽、雞內(nèi)金等，每日1 劑，水煎服，分兩次服用，每次溫服200 ml。8周為1 個(gè)療程，治療期間患者忌食煙酒、辛辣、甜膩之物，睡覺時(shí)抬高枕頭，并指導(dǎo)患者養(yǎng)成良好生活習(xí)慣，停用一切其他治療反流性食管炎的藥物。

3 觀察指標(biāo)

3.1 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，按患者癥狀輕重分為4 級(jí)(無、輕、中、重)，其中主證包括燒心、反酸、胸骨后疼痛、噯氣,記為0、2、4、6 分，次證包括嘈雜易饑、神疲乏力、情志抑郁或心煩易怒、口苦咽干、溺黃、大便秘結(jié)，記為0、1、2、3 分。具體評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)詳見《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。

3.2 胃鏡下食管黏膜炎癥積分評(píng)定：按1994 年洛杉磯會(huì)議反流性食管炎內(nèi)鏡分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，分為A、B、C、D 4級(jí)，此4 級(jí)分別按1、2、3、4 分記錄，對(duì)治療前后內(nèi)鏡下食管黏膜炎癥評(píng)分。

3.3 胃蛋白酶原I(PGI)、胃蛋白酶原比值(PGR)、胃泌素17(G-17)水平：采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，進(jìn)行離心分離血清后，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清CRP、PGI、胃蛋白酶原II(PGII)、G-17水平，PGR=PGI/ PGII，對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 中醫(yī)證候療效評(píng)定方法參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》，采用減分率方法做出療效評(píng)價(jià)。臨床痊愈：臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%；有效：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效：臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。計(jì)算公式為(治療前積分—治療后積分)/治療前積分%。

結(jié) 果

1 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 見表1。入組時(shí)兩組間中醫(yī)證候積分比較經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組患者的病情嚴(yán)重程度無明顯差異，具有可比性。對(duì)治療2 周、治療4 周、治療6 周和治療8 周后兩組組內(nèi)的中醫(yī)證候積分經(jīng)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明兩組對(duì)于改善患者的中醫(yī)癥狀方面均有一定療效。對(duì)治療8 周后兩組組間中醫(yī)證候積分經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明治療組在改善患者的中醫(yī)癥狀總體優(yōu)于對(duì)照組。兩組治療8 周后的中醫(yī)證候積分經(jīng)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析，P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 兩組患者肝胃郁熱相關(guān)證候積分比較 治療前兩組間中醫(yī)證候積分比較經(jīng)t檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組患者的病情嚴(yán)重程度無明顯差異，具有可比性；治療8周后，兩組燒心、反酸、胸骨后疼痛、噯氣等單項(xiàng)癥狀積分進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明兩組對(duì)以上癥狀療效相當(dāng)；兩組嘈雜易饑、神疲乏力、抑郁或心煩易怒、口苦咽干、大便秘結(jié)單項(xiàng)證候癥狀積分進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說明中藥除能夠改善反流性食管炎的反流癥狀外，對(duì)肝胃郁熱引起的全身癥狀具有效果。

表1 兩組患者中醫(yī)證候積分比較(分)

表2 兩組患者治療前后兩組中醫(yī)證候積分比較(分)

3 兩組患者總體療效比較 見表3。治療8 周后，兩組組間中醫(yī)證候療效經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明治療組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組。兩組間中醫(yī)證候療效比較經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者中醫(yī)證候療效比較[例(%)]

4 兩組患者食管黏膜炎癥積分比較 68例病例中，在治療后有 52 例患者接受胃鏡復(fù)查，治療組28例，對(duì)照組24例。治療前治療組與對(duì)照組食管黏膜炎癥積分進(jìn)行t檢驗(yàn)，P>0.05，提示兩組患者內(nèi)鏡下食管黏膜炎癥程度具有可比性。治療8周后兩組驗(yàn)證積分比較，P<0.05，治療組優(yōu)于對(duì)照組，說明治療組改善食管黏膜炎癥具有明顯優(yōu)勢(shì)。

5 兩組治療前后血清PGI、PGR、G-17水平比較 治療前，兩組PGI、PGR、G-17比較無顯著差異(P<0.05)；治療后，治療組PGI、PGR、G-17水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表5。

表4 兩組患者食管黏膜炎癥積分(分)

注：治療后與治療前組內(nèi)比較，*P<0.05；組間比較，△P<0.05

表5 兩組患者血清PGI、PGR、G-17水平比較

注：同組內(nèi)治療前比較，#P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

討 論

反流性食管炎(RE)在臨床上主要表現(xiàn)為反酸、燒心、胸骨后疼痛，作為一種酸相關(guān)性疾病，抑制胃酸分泌是目前治療主要方法。PPI 是目前治療RE 公認(rèn)的一線治療藥物，雷貝拉唑是一種新型PPI制劑，用于反流性食管炎見反流癥狀者[6]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)將其歸屬為“吐酸”、“嘈雜”等范疇。本病的基本病機(jī)為胃降失調(diào)，胃氣上逆，而其發(fā)病的關(guān)鍵所在又在于情志不暢，肝失疏泄。在長(zhǎng)期臨床工作中我們發(fā)現(xiàn)，本病的肝胃郁熱證在患者中占有較大的比例。另外，大量文獻(xiàn)研究也發(fā)現(xiàn)[7-8]，臨床上RE肝胃郁熱型也為較常見的證型，而疏肝和中湯正是對(duì)于因肝氣郁結(jié)，郁而化熱之食管炎，采用疏肝泄熱，降逆和中的方法，使肝氣條達(dá)，達(dá)到“木達(dá)則土自安”的目的，從而緩解患者的臨床癥狀。

疏肝和中湯由柴胡疏肝散、左金丸加減化裁而成。其中柴胡入肝經(jīng)，長(zhǎng)于疏肝、膽、三焦等臟腑氣機(jī)，有條達(dá)肝氣、疏肝解郁、清瀉肝火之效，故柴胡在方中奏疏肝解郁，理氣和胃之效，為君藥；香附歸肝、脾、三焦經(jīng)，可疏肝解郁，理氣寬中，與柴胡共為君藥，共奏疏肝理氣之功。旋覆代赭湯出自《傷寒論》：“傷寒發(fā)汗，若吐若下，解后心下痞硬噫氣不除者，旋覆代赭湯主之”，方中旋覆花下氣消痰，代赭石重鎮(zhèn)降逆，兩藥配伍，共奏和胃降逆之功；左金丸出自《丹溪心法》[9]，為辛開苦降，降逆止嘔，清肝瀉火之良方，其中黃連苦、寒，能清肝胃之火，配以辛熱的吳茱萸溫肝降逆，可減輕黃連苦寒?dāng)∥钢住６幰粶匾缓灵_苦降，共奏疏肝降逆之功；煅瓦楞善制酸和胃止痛，與其合用，更是加強(qiáng)了抑酸作用，故共為臣藥。枳殼、陳皮、延胡索均可行氣、活血止痛，三者合用善行氣止痛、暢調(diào)中焦脾胃氣機(jī)而使清氣得升、濁氣得降，并助柴胡疏肝理氣；白芍養(yǎng)陰柔肝，緩急止痛與柴胡相配，一燥一潤(rùn)，一疏一斂，相輔相成，條達(dá)肝氣，又可使柴胡升散而無耗陰傷血之弊；焦山梔善瀉火除煩，丹皮長(zhǎng)于清熱涼血，兩者共達(dá)清瀉肝胃郁熱之效，共為佐藥。方中甘草調(diào)和諸藥為使藥。全方寒熱虛實(shí)兼?zhèn)洌沧嗍韪涡篃幔的婧椭兄Γ瑯?biāo)本同治，諸證得除。現(xiàn)代藥理研究表明，柴胡皂苷有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)和消化系統(tǒng)功能作用[10]，香附、枳殼具有興奮腸道、促進(jìn)腸蠕動(dòng)的作用[11-12]，代赭石、旋覆花，能夠抑制胃內(nèi)容物的反流，減輕食管內(nèi)炎癥反應(yīng)，并能逆轉(zhuǎn)反流性食管炎病理改變[13]。黃連、吳茱萸，二者合用，能明顯抑制胃液、胃酸、胃泌素分泌和胃蛋白酶活性，增加前列腺素E2分泌，保護(hù)胃黏膜作用[14]。焦山梔中含有大量的環(huán)烯醚萜類化合物[15]，能夠抑制胃酸分泌，使胃液總酸度減少,還具有利膽的作用。

反流性食管炎患者，由于胃內(nèi)胃酸分泌增加，胃黏膜病變，將嚴(yán)重刺激胃底腺細(xì)胞，使其分泌大量PGI，導(dǎo)致PGI水平明顯升高。血清PGI、PGI/PGII與胃黏膜病情況緊密相關(guān)[16-17]。胃體出現(xiàn)病變時(shí)，將會(huì)抑制胃厎腺合成胃酸，提高G 細(xì)胞合成 G-17速率。本研究中，治療組治療后血清PGI、PGR、G-17水平明顯低于對(duì)照組，提示自擬疏肝和中湯聯(lián)合雷貝拉唑能夠有效阻止反流性食管炎的發(fā)展。

本文結(jié)果表明，疏肝和中湯聯(lián)合雷貝拉唑治療肝胃郁熱型反流性食管炎能夠有效緩解相關(guān)癥狀，尤其對(duì)神疲乏力、情緒抑郁或心煩易怒、口苦咽干、大便秘結(jié)等肝胃郁熱導(dǎo)致的伴隨中醫(yī)癥候療效較好。