滋陰潤肺抗癆方中藥霧化治療對耐多藥肺結核病理狀態(tài)改善效應及對患者細胞免疫功能的影響*

高 嫻,李洪智,楊 潔

鄭州市第六人民醫(yī)院(鄭州 450000)

耐多藥肺結核是耐藥結核病的特殊形式，指肺結核患者感染的結核桿菌在體外被證實至少同時對兩種一線抗結核藥物(異煙肼、利福平)耐藥[1-2]。眾多臨床對照試驗研究表明，中西醫(yī)結合治療耐多藥肺結核能夠提高病灶吸收率和痰菌轉陰率，降低臨床復發(fā)率[3-4]。滋陰潤肺抗癆方是我院治療耐多藥肺結核的經(jīng)驗方，本文觀察了滋陰潤肺抗癆方中藥霧化對耐多藥肺結核患者病理狀態(tài)的改善效應及細胞免疫功能的影響，現(xiàn)報告如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年9月至2018年9月在我院收治的耐多藥肺結核患者84例，按照隨機數(shù)字表法分成觀察組與對照組，每組各42例。觀察組男28例，女14例；年齡23～62歲，平均(42.7±3.8)歲；病程2～9年，平均(4.3±1.1)年。對照組男27例，女15例；年齡22～61歲，平均(42.5±4.0)歲；病程2～8年，平均(4.2±1.0)年。兩組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

診斷標準：西醫(yī)診斷參照《耐藥結核病防治手冊》[5]中對耐多藥肺結核的規(guī)定：藥敏試驗對利福平、異煙肼至少2種或2種以上抗結核藥物產(chǎn)生耐藥，并需有痰結核菌藥敏試驗結果確診。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》對肺陰虧虛證的規(guī)定[6]：干咳，咳嗽聲短而促，痰量少，痰中夾帶絲狀或點狀血，咽燥口干，盜汗潮熱，胸悶胸痛，神疲無力；舌脈：舌質紅，舌苔薄黃，津少，脈細或數(shù)。病例納入標準：①年齡18～65歲；②性別男女不限；③入院近4個月內痰結核分枝桿菌培養(yǎng)結果為陽性，或痰抗酸染色顯示為陽性；④有能夠供患者選擇的4種敏感藥物組成的化療方案；⑤卡氏評分(KPS)≥50分；⑥入組近3個月未采用免疫抑制劑治療者；⑦患者均簽署知情同意書。排除標準：①伴有心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、嚴重心律失常、中重度心力衰竭等活動性心臟病者；②肝功能受損及心電圖異常者；③血肌酐水平超過265 μmol/L，或正在接受透析治療者；④白細胞數(shù)量偏少，不足2.0×109/L；⑤合并其他肺部病變者；⑥既往存在器官移植者；⑦妊娠期、哺乳期女性，伴有精神障礙類疾病者；⑧過敏體質或對本次臨床試驗所用藥物或藥物成分過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組：采用6 Z Am(Km，Cm) Lfx(Mfx) PAS(Cs，E) Pto/18 Z Lfx(Mfx) PAS(Cs，E) Pto方案治療，括號內表示可替代藥物。其中Z代表吡嗪酰胺，Am代表阿米卡星，Km代表卡那霉素，Cm代表卷曲霉素，Lfx代表左氧氟沙星，Mfx代表莫西沙星，PAS代表對氨基水楊酸，Cs代表環(huán)絲氨酸，E代表乙胺丁醇，Pto代表丙硫異煙胺。

2.2 觀察組：在上述西醫(yī)治療基礎上另給予滋陰潤肺抗癆方中藥霧化治療。組方：黃精、百部各10 g，款冬花、黃芩各5 g。將上藥交由我院制劑科統(tǒng)一制成顆粒劑，取適量顆粒劑放于20 ml溫水中，顆粒融化后靜置，取上層清液加以過濾，采用NB-029超聲霧化儀進行霧化治療，超聲霧化顆粒直徑應在5 μm以下，每分鐘吸入1～1.3 ml，1日2次，每次15～20 min。兩組治療6個月后，評價相關指標。

3 觀察指標 ① 病理狀態(tài)改善狀況，主要包括痰菌轉陰率、病灶吸收有效率和空洞閉合有效率。痰菌轉陰率：采用改良版羅氏培養(yǎng)系統(tǒng)檢測患者痰培養(yǎng)的最終陰轉比例。患者最近1次痰結核分枝桿菌培養(yǎng)結果為陽性，間隔1個月以上連續(xù)5次痰結核分枝桿菌培養(yǎng)結果為陰性，則視為痰菌轉陰。病灶吸收有效率：X線胸片顯示病灶完全消失視為完全吸收；X線胸片顯示病灶縮小為原病灶的一半及以上視為明顯吸收；X線胸片顯示病灶縮小未超過原病灶的一半視為吸收；X線胸片顯示病灶無明顯縮小視為不變；X線胸片顯示病灶擴大視為惡化。病灶吸收有效率=(完全吸收+ 明顯吸收+ 吸收) /總例數(shù)× 100%。空洞閉合有效率：X線胸片顯示空洞閉合或阻塞閉合視為閉合；空洞縮小為原空洞的一半及以上視為空洞縮小；空洞增加或縮小均未超過原空洞的一半視為不變；空洞增加超過原空洞的一半以上視為空洞增大。空洞閉合有效率=(閉合+ 縮小) /總例數(shù)× 100%。② 中醫(yī)證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對患者治療前后咳痰咯血、盜汗潮熱、神疲無力、咽燥口干主要臨床癥狀進行量化積分，根據(jù)癥狀無、輕或偶爾出現(xiàn)、重、持續(xù)出現(xiàn)或非常顯著分別記為0、2、4、6分。③ 細胞免疫功能：取患者治療前1 d和治療結束時空腹外周靜脈血，離心處理后，采用流式細胞儀檢測患者CD3+、CD4+、CD8+T 淋巴細胞亞群水平，并計算CD4+/CD8+值。④ 用藥安全性：比較兩組藥物不良反應發(fā)生情況。

4 療效標準 參照《中醫(yī)內科常見病診療指南中醫(yī)病證部分》[8]。治療后患者主要臨床癥狀如咯血、咳嗽等全部消失，病灶全部吸收視為痊愈；治療后患者主要臨床癥狀出現(xiàn)明顯好轉，病灶吸收超過原病灶的一半及以上視為顯效；治療后患者咯血、咳嗽等臨床癥狀有所改善，病灶吸收未超過原病灶的一半視為有效；治療后患者不適臨床癥狀無任何改善，病灶無縮小甚至出現(xiàn)擴大。總有效=痊愈+顯效+有效。

結 果

1 兩組治療后臨床療效比較 見表1。治療后，對照組總有效率為73.8%，觀察組總有效率90.5%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=3.977，P<0.05)。

表1 兩組治療后臨床療效比較 [例(%)]

注：與對照組相比較，△P<0.05

2 兩組治療前后病理狀態(tài)比較 見表2。治療后，觀察組空洞閉合有效率、病灶吸收有效率及痰菌轉陰率均明顯高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后病理狀態(tài)比較[例(%)]

注：與對照組相比較，△P<0.05

3 兩組治療前后中醫(yī)證候量化積分比較 見表3。治療后，兩組咳痰咯血、盜汗潮熱、神疲無力、咽燥口干積分均降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；觀察組治療后以上中醫(yī)證候量化積分均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候量化積分比較(分)

注：與對照組相比較，△P<0.05

4 兩組治療前后細胞免疫功能水平比較 見表4。治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水平顯著降低，治療前后差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組治療前后細胞免疫功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；觀察組治療后各細胞免疫功能指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

5 兩組用藥安全性比較 兩組治療期間均未發(fā)生嚴重不良反應，心電圖、肝腎功能、大便常規(guī)、尿常規(guī)均無顯著變化，部分患者血常規(guī)中中性粒細胞百分比和白細胞出現(xiàn)降低，可能由化療引起的骨髓抑制導致，經(jīng)對癥治療后癥狀恢復。

表4 兩組治療前后細胞免疫功能指標比較

注：與對照組相比較，△P<0.05

討 論

耐多藥肺結核可歸屬中醫(yī)“肺癆”范疇。中醫(yī)認為，本病主要是因患者體虛和氣血不足，導致癆蟲侵犯感染肺臟所致。本病病位主要在肺臟，同時還累及腎臟、脾臟。癆蟲侵蝕肺葉，肺體受到損害，耗傷肺陰，肺失于潤養(yǎng)而引發(fā)咳嗽、咯血等癥。筆者認為肺癆患者主要病機為正氣虛弱，癆蟲內侵，肺陰耗損。治療應遵循《醫(yī)學正傳·勞極》中“殺蟲以絕其本，補虛以復其真元”的治療原則。近年來伴隨中藥制劑工藝的發(fā)展，中藥霧化劑應用范圍越來越廣泛，在耐多藥肺結核的治療中取得了矚目的成果。超聲波霧化是霧化治療的主要形式之一，其將藥液轉化為細微氣霧，經(jīng)呼吸道吸入，從而達到治療作用。根據(jù)中醫(yī)“肺朝百脈”的原理，中藥藥性能夠伴隨氣血運至全身各處，其給中藥霧化治療耐多藥肺結核引發(fā)的全身結核毒血癥提供了有力的理論支持[9]。彭自強[10]研究證實，短程化療聯(lián)合中藥霧化吸入能夠快速緩解空洞型肺結核患者的臨床癥狀，減少病菌轉陰時間，促進肺部病灶吸收。本研究所用滋陰潤肺抗癆方中，黃精味甘性平，主入腎經(jīng)、脾經(jīng)，具有養(yǎng)陰補氣、潤肺生津之功，主治寒熱虛損、肺癆咳血、體虛食少等癥，為本方之君藥。現(xiàn)代藥理學研究證實，黃精具有增強機體免疫力，抑制外源性微生物侵襲的作用，黃精制劑和黃精湯劑對耐藥性肺結核具有顯著的療效，且安全性非常高[11]；百部為本方之臣藥，味苦而甘，性微溫，如肺經(jīng)、胃經(jīng)、脾經(jīng)，具有止咳殺蟲、養(yǎng)陰潤肺之功，現(xiàn)代藥理學研究表明，百部能夠抑制呼吸中樞興奮，延長咳嗽潛伏期，具有顯著的鎮(zhèn)咳作用，此外，百部還具有殺蟲、抑菌及松弛支氣管平滑肌的生物活性[12]；黃芩、款冬花共為佐使，黃芩瀉火解毒、清熱燥濕，其具有光譜抑菌的藥理活性，并能在抗人類免疫缺陷病毒(HIV-1)感染早期抑制DNA復制，進而產(chǎn)生對抗HIV病毒的功能，此外，黃芩中多種有效成分還具有良好的免疫增強作用[13]；款冬花入肺經(jīng)，具有化痰止咳、潤肺下氣之功[14]，其抑菌作用顯著，肺結核患者在西藥治療基礎上輔以款冬花治療，不僅能夠快速改善低熱、盜汗、咯血、咳嗽等結核癥狀，促進肺部病灶吸收，還能減少抗結核藥物的毒副作用，改善患者病理狀態(tài)。此外，款冬花與黃芩相伍，彰顯清熱化痰之功，藥物通過霧化轉為細微的霧滴，直達下肺組織，痰液被稀釋，有利于改善肺結核患者的通氣功能。全方相互配伍，共奏殺蟲止咳、滋陰潤肺之功。

本研究結果顯示，觀察組總有效率明顯高于對照組，且患者咳痰咯血、盜汗潮熱、神疲無力、咽燥口干中醫(yī)證候量化積分均明顯低于對照組，提示在西醫(yī)抗結核治療方案基礎上聯(lián)合滋陰潤肺抗癆方中藥霧化能夠顯著提高臨床療效，緩解患者臨床癥狀。觀察組治療后空洞閉合有效率、病灶吸收有效率及痰菌轉陰率均明顯高于對照組，提示滋陰潤肺抗癆方中藥霧化能夠有效改善痰菌轉陰率和病灶吸收率，促進空洞愈合，從而改善耐多藥肺結核患者的病理狀態(tài)。耐多藥肺結核的發(fā)病機制目前臨床尚未明確，近年來臨床對T淋巴細胞免疫功能在結核病免疫應答中的作用進行了深入的探討。眾多學者研究發(fā)現(xiàn)，機體免疫功能異常與結核病的發(fā)生、發(fā)展及病情轉歸具有密切的關系。如楊妍等[15]研究證實，耐多藥肺結核患者機體免疫功能處于紊亂狀態(tài)，T 淋巴細胞1 型和2型細胞的失衡狀態(tài)與結核空洞的形成密切相關。本研究結果顯示，觀察組治療后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水平顯著降低，對照組治療前后細胞免疫功能指標比較差異無統(tǒng)計學意義，觀察組治療后各細胞免疫功能指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組。兩組治療期間未發(fā)生嚴重不良反應，部分患者血常規(guī)出現(xiàn)異常經(jīng)對癥治療后恢復正常，提示兩組用藥安全性均較高。

綜上所述，滋陰潤肺抗癆方中藥霧化能夠有效調節(jié)耐多藥肺結核患者的細胞免疫功能，改善患者臨床癥狀，提高痰菌轉陰率、病灶吸收有效率及空洞閉合有效率，有助于改善患者病理狀態(tài)，且用藥安全性較高。但由于耐多藥非結核病程較長，患者易同時伴有多種肺部疾病，導致痰液引流不暢。因此，對痰液粘稠和痰量較多的患者進行中藥霧化治療時，需注意避免患者因咳痰不及時而引發(fā)窒息。