參芪殺白湯為主聯合化療治療急性白血病合并脾周圍炎臨床研究*

王雪梅，湯久慧，王茂生△，李 君

1.河北省廊坊市第四人民醫院中醫科(廊坊 065700)；2.河北省廊坊市中醫醫院血液科(廊坊 065000)

白血病中醫尚無統一命名，發病機制多與“邪毒內蘊，耗傷氣陰”有關[1]，“虛”、“毒”、“瘀”為其重要致病因素，正邪相爭貫穿其始終，益氣養陰扶正、解毒化瘀祛邪為其治療大法[2-3]。由于髓外造血、白血病細胞浸潤及血細胞被滯留等原因所導致的脾腫大是白血病常見體征之一，腫大的脾臟壓迫周圍組織可導致“脾周圍炎”，以左上腹脾區疼痛，脾臟硬度增加為主要表現，繼發感染者可伴有發熱、局部皮溫增高等，嚴重者可出現腹部廣泛腹膜刺激征，腹肌緊張、劇烈疼痛等而誤診為腹膜炎[4]，少部分可伴發脾栓塞或者脾破裂[5]而危及生命。我們認為“毒瘀阻滯、郁而化熱”為白血病合并脾周圍炎的主要發病機制，2014年6月至2018年6月我科與廊坊市中醫醫院血液科協作采用采用益氣養陰，化瘀消癥中藥，自擬參芪殺白湯內服、丹香解毒消癥散外敷,聯合化療治療初發急性白血病伴發脾周圍炎患者取得較好療效，現報告如下。

資料與方法

1 一般資料 患者為2014年6月至2018年6月我院及廊坊市中醫醫院血液科住院初診急性白血病患者，期間共收治初發急性白血病558例次，伴發脾周圍炎入組共83例，其中急性髓細胞白血病(Acute myeloid leukemia，AML)51例，急性淋巴細胞白血病(Acute lymphocytic leukemia，ALL)32例。隨機分為兩組，對照組41例，其中男性24例，女性17例；年齡27～68歲，平均(55.72±7.13)歲；AML24例，ALL17例。觀察組42例，其中男性22例，女性20例；年齡26～66歲，平均(55.81±7.10)歲；AML27例，ALL15例。兩組患者在性別、年齡、白血病類型、脾腫大程度、疼痛分級等基線資料方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

病例納入標準：符合AML診斷及分型標準：參照WHO(2016)造血和淋巴組織腫瘤分類標準[6]。經外周血細胞計數及白細胞分類、骨髓細胞形態學、骨髓免疫分型、骨髓染色體、融合基因等檢查確診。肝、腎生化指標均正?；蛟龈咝∮谡Ｖ?倍。預計患者生存時間≥3個月；患者年齡16～70歲。自愿參加本臨床試驗，并簽署知情同意書。排除標準：①排除肝腎功能障礙的患者；②排除存在其他臟器嚴重感染的患者；③排除患其他惡性腫瘤的患者；④排除先天性疾病者，嚴重認知、智力障礙、嚴重精神障礙的患者及妊娠和哺乳期女性；⑤本研究中使用藥物具有潛在變態反應者；⑥依從性差、不能完成觀察周期者。

脾周圍炎診斷標準：左上腹疼痛、脹滿,嚴重者廣泛劇烈腹痛甚或腹肌緊張；脾腫大；彩色多普勒超聲檢查脾表面局限性脾包膜炎,并與周圍組織發生粘連。

脾腫大程度標準[7-9]：體格檢查結合腹部彩超或腹部CT檢查判斷脾腫大程度。深吸氣時脾下緣在肋緣下2～3 cm為輕度脾大；下緣超出肋緣下3 cm至臍水平線為中等度腫大；下緣超出臍水平以下為極度脾大或稱巨脾。

疼痛分級標準：依據疼痛數字分級評分法[10](Numeric rating scale，NRS)判定疼痛程度，從輕到重劃分為1～10分，其中輕度疼痛(1～3分)，中度疼痛(4～6分)，重度疼痛(7～10分)。

剔除及脫落標準：剔除未按規定用藥、臨床資料不全、無法判斷療效者，疾病治療過程出現并發癥需要停止治療或未完成治療者。疾病進展需要采取緊急措施，或者死亡及自動放棄治療者視為脫落。

2 治療方法

2.1 對照組：AML患者采用標準劑量的DA方案[11]誘導化療：ALL患者采用VDCP±L-Asp方案[12]誘導化療，化療期間均給予水化、堿化、止吐、護肝等對癥支持治療。脾周圍炎合并發熱、局部皮溫增高者可給予抗生素治療；中、重度疼痛者可根據具體情況給予鎮痛藥物。

2.2 觀察組：在對照組化療基礎上采用益氣養陰，化瘀消癥中藥，自擬參芪殺白湯內服、丹香解毒消癥散外敷治療。參芪殺白湯組成：黨參、沙參、天門冬、半枝蓮各15 g，黃芪、白花蛇舌草各30 g，生地黃12 g，地骨皮20 g，黃藥子、當歸、枸杞子各10 g，甘草6 g。水煎服，1劑/d，1日2次口服，從化療前3 d口服至化療結束。如化療胃腸反應嚴重，可不拘次數少量頻服。自擬丹香解毒消癥湯外敷脾周圍炎局部皮膚，丹香解毒消癥散組成：丹參15 g，當歸10 g，乳香、沒藥、大黃各6 g，天花粉12 g。打細粉或以全成分中藥顆粒劑代替，溫水或醋調成糊狀，患者取仰臥位,左上腹部皮膚酒精消毒,無菌棉簽蘸取中藥糊狀物,根據脾腫大及疼痛范圍外敷于脾區皮膚,涂藥范圍大于脾腫大區域或疼痛區域1～2 cm，藥物外敷注意厚薄均勻,厚度以0.3～0.5 cm為度,上覆蓋紗布或保鮮膜,12 h1次，一般每日1～2次,7 d為1療程。根據患者脾周圍炎改善情況可應用1～2療程,第二療程末評估療效，必要時可用至3療程。注意觀察記錄患者疼痛等臨床癥狀。本組患者如非必要不建議應用抗生素及鎮痛藥物。兩組患者均于化療后第14天、28天行骨髓穿刺等檢查判斷療效。

3 療效標準 依據《血液病診斷及療效標準》[13]第4版之白血病療效標準判斷白血病療效?？傆行?CR率+PR率。

觀察患者脾腫大范圍、疼痛程度、局部皮溫及彩超脾周圍炎相關表現治療前后改善情況。脾周圍炎療效標準：結合脾腫大程度、疼痛分級、胃脘脹滿程度、發熱、皮溫改變、腹部彩超等結果，擬定療效評價量化表，計算治療前后積分，采用尼莫地平法評價療效，計算公式(尼莫地平法)為：[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%。①痊愈：中醫臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少≥95%。②顯效：中醫臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少≥70%。③有效：中醫臨床癥狀、體征均有好轉，證候積分減少≥30%。④無效：中醫臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少不足30%。

4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差描述，計數指標進行卡方檢驗，以[例(%)]形式表示。計量資料不滿足正態分布要求或方差不齊性、等級資料采用Mann-Whitney檢驗。以P<0.05表示差異有統計學意義。

結 果

1 兩組白血病治療療效比較 見表1。觀察兩組白血病化療后完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，未緩解(NR)率及總有效率，差異具有統計學意義(P<0.05)。

2 兩組患者脾周圍炎治療效果 見表2。兩組比較，觀察組脾周圍炎的痊愈率、總有效率優于單純化療對照組，具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者白血病療效比較[例(%)]

表2 兩組患者脾周圍炎療效比較[例(%)]

3 脾周圍炎治療起效及痊愈時間比較 對照組治療脾周圍炎平均起效時間為(6.78±1.475)d，觀察組治療脾周圍炎平均起效時間為(4.40±1.609) d，兩組比較差異具有統計學意義(P<0.05)，治療組改善癥狀更佳快速，以局部疼痛、皮溫增高癥狀改善為起效最早表現。痊愈患者從治療療程分析，觀察組同樣優于對照組(P<0.05)。表明觀察組起效時間快，整體治療時間明顯縮短。

4 兩組疼痛程度比較 兩組治療前NRS評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組NRS評分明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組NRS評分明顯低于對照組，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。與對照組相比，觀察組治療后疼痛程度分級改善更明顯，組間比較差異具有統計學意義(P<0.05)。見表 4。

表3 兩組患者脾周圍炎治療起效及痊愈時間比較

注：兩組治療后起效、痊愈時間比較比較有顯著性差異，

*P<0.05

表4 兩組疼痛程度比較

5 安全性與不良反應 對照組死亡3例，觀察組死亡2例，死因分別為心功能不全、顱內出血、白血病進展等。觀察組中藥口服未見明顯胃腸不適；外敷亦未見明顯皮疹、過敏性皮炎等不良反應；血生化肝腎功能與對照組未見明顯差異，應用較為安全。

討 論

脾周圍炎是指脾臟本身或腹腔有炎癥波及脾被膜及脾周圍組織，脾被膜增生纖維化和(或)脾周圍組織發生粘連。本病在臨床中并不少見，由于常伴隨其他疾病或作為其后果而出現，故通常不認為它是一種獨立的疾病。引起脾周圍炎的原因較多，許多感染性疾病和非感染性疾病(特別是有脾腫大及脾梗死者)，均可產生急、慢性脾周圍炎。感染性疾病中最常見的有敗血癥、肺炎、傷寒、白喉、細菌性心內膜炎、瘧疾、血吸蟲病和黑熱病等，均可導致脾被膜增厚和脾周粘連，從而導致脾周圍炎。非感染性疾病中腫瘤特別是血液腫瘤伴發者多見。慢性粒細胞白血病，發生率高達95.2%[14-15]，脾大的程度與病情、病程、特別是白細胞數密切相關。

脾周圍炎診斷尚無金標準，主要依據病史、體征，脾區聽診局部摩擦音或同時觸及摩擦感等特征，結合超聲檢查可見脾腫大，周圍有雜波和X線檢查等來確定。目前西醫治療多以治療原發病、止痛、消炎等對癥治療為主，當脾臟持續腫大，伴發脾功能亢進或有脾破裂危險時，可考慮手術切除脾臟，術后繼續對原發病進行治療。

我們根據白血病伴發脾周圍炎表現左上腹疼痛、脹滿，甚或廣泛劇烈腹痛甚或腹肌緊張，局部皮膚皮溫升高，切診癥瘕(脾腫大)等特點，結合白血病邪毒內蘊，耗傷氣陰的本質，考慮白血病伴發脾周圍炎中醫病機為在邪毒內蘊，氣陰兩傷基礎上熱毒熾盛、毒瘀阻滯，以熱郁、毒滯、血瘀為病理因素[16]，故選擇參芪殺白湯內服、丹香解毒消癥散外敷聯合治療。以益氣養陰、清熱解毒為基本治療原則，以我院驗方參芪殺白湯為基本方藥[17]針對病本治療。方中黨參、黃芪、當歸補氣養血；天冬、沙參、生地、地骨皮、枸杞滋陰清熱涼血；半枝蓮、白花蛇舌草、黃藥子清熱解毒抗癌；甘草調和諸藥。本驗方對白血病化療患者具有良好的扶正減毒效果，明顯改善患者化療期間的生活質量，有效降低化療期間化療藥物毒副作用的發生情況，可提高臨床治療效果及有效率[18-19]。丹香解毒消癥散活血化瘀，解毒消癥針對脾周圍炎毒瘀阻滯治療，丹參、當歸活血化瘀；乳香、沒藥具活血行氣，消腫定痛之效，張錫純以此兩藥合當歸、丹參組成活絡效靈丹，主治“氣血凝滯，心腹疼痛，腿疼臂疼，內外瘡瘍，一切臟腑積聚，經絡湮淤”；大黃、天花粉清熱解毒散結消腫，全方配伍，既能清熱解毒，以消痰火，又能活血化瘀以消腫止痛。

本研究發現觀察組參芪殺白湯內服、丹香解毒消癥散外敷聯合化療治療急性白血病，獲得了治療組CR29例，PR8例，總有效率88.1%的臨床療效，與單純化療對照組有統計學差異，說明益氣養陰，化瘀消癥中藥有輔助化療，提高白血病治療效果的作用。但兩組患者與同期未合并脾周圍炎患者療效相比CR率、總有效率仍有差距[20-21]，是否說明伴脾周圍炎為白血病不良預后因素之一還有待進一步觀察。此外丹香解毒消癥散治療脾周圍炎臨床療效主要表現快速止疼，患者脾周圍炎癥狀如疼痛、脘腹脹滿等改善也較佳。

綜上，應用參芪殺白湯內服、丹香解毒消癥散外敷治療急性白血病伴發的脾周圍炎快速、安全、高效，既可以清熱解毒通絡以止痛，又可以軟堅消癥治療輔助治療白血病，且未發現明顯不良反應。