科學開展預防性治療 加速遏制結核病進程

盧鵬 成君 路希維 劉二勇 周林 陸偉

世界衛生組織有一個宏偉的目標，就是在2035年在全球范圍內終止結核病的流行[1]。然而，以目前結核病發病率下降的速度(每年1%～2%)，這一目標是無法實現的[2]。結核病是一種慢性傳染病，它的傳播也離不開傳染源、傳播途徑和易感人群3個環節。早期發現和治療傳染源仍是目前結核病控制的主要措施，然而，僅依靠該措施，要在2035年終止結核病流行是不可能的[3]，消除結核病的目標將遙遙無期，必須在整合和優化現有防控策略的基礎上，增加和強化新的干預措施。因此，加強感染控制以切斷傳播途徑、增強對易感人群的保護等措施，在加速遏制結核病的進程中，顯得越來越重要。

加強易感人群保護的措施主要包括為兒童接種卡介苗、對發病風險高的結核分枝桿菌感染者進行預防性治療。兒童接種卡介苗早在20世紀已納入我國計劃免疫范疇，但卡介苗對兒童重癥結核病具有預防作用，對成年人結核病作用有限。全球約90%的結核病患者是成年人[4]，老年患者所占比例較高，而大多數的老年結核病是內源性復燃引起[5]，如何找到感染者并進行干預、預防其發展成為結核病患者就顯得尤為重要。

發現結核分枝桿菌感染者并進行干預，這對于減輕結核病負擔和實現2035年終結結核病策略至關重要[6]。 據估計，在全球范圍內，每4人中就有1人感染結核分枝桿菌，在這些人中每年都會有一定比例發展為結核病患者，這意味著今后將出現大量結核病患者[7]。據估算，如果我們每年治療14%的結核感染者，那么到2050年，在不進行任何額外干預的情況下，結核病發病率將從2010年記錄的1280/100萬下降到20/100萬[8]。因此，WHO在遏制結核病策略中，已經將預防性治療作為降低全球結核病疫情的一個重要的措施。在結核病發病率極低的發達國家，預防性服藥已全面展開。像我國這樣的結核病高負擔國家，對所有感染者進行干預，既無科學性，也無可操作性，更不符合成本-效益。因此，科學定位我國的結核分枝桿菌感染人群中的結核病高危人群，并積極地對其開展預防性服藥，對加速降低和控制我國結核病疫情具有重要意義。

WHO推薦的應開展結核感染檢測和治療的高危人群

WHO在2018年發布了Latenttuberculosisinfection:updatedandconsolidatedguidelinesforprogrammaticmanagement[9]，詳細介紹了推薦開展結核感染檢測和預防性服藥的人群，包括以下幾類。

1.HIV感染者：(1)攜帶HIV的成年人、青少年、兒童和嬰兒。HIV感染者中，結核菌素皮膚試驗未知或陽性，且不太可能患有活動性結核病的成年人和青少年，應對其進行結核病預防性治療。(2)與結核病患者有過接觸的嬰兒HIV感染者，如果沒有患有結核病的證據，應接受6個月的異煙肼方案進行預防性治療。(3)在結核病高發地區，沒有患有結核病的證據，且未與結核病患者接觸的>1歲的兒童，應接受6個月的異煙肼方案進行預防性治療。

2.HIV陰性的家庭密切接觸者：(1)HIV陰性的5歲以下的家庭密切接觸者，如果沒有患有結核病的證據，應接受6個月的異煙肼方案進行預防性治療。(2)在結核病發病率低的國家中，成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，如果沒有證據表明其患有結核病，應進行系統性結核感染檢測和治療。(3)在結核病發病率高的國家中，≥5歲的兒童、青少年和成年人家庭密切接觸者，如果沒有證據表明其患有結核病，可給予結核病預防性治療。

3.其他HIV陰性的高危人群：(1)開始進行抗腫瘤壞死因子治療，接受透析治療，準備器官移植或血液移植、矽肺等患者應進行系統的結核感染檢測和治療。(2)在結核病發病率低的國家，可以考慮對囚犯、衛生工作者、結核病高負擔國家的移民、無家可歸者和非法藥物使用者進行系統化的結核感染檢測和治療。(3)不建議對糖尿病患者、有害飲酒者、吸煙者和低體質量者進行結核感染檢測，除非他們已經包括在上述建議中。

在正確解讀WHO指南的基礎上形成結核感染檢測和干預的中國方案

WHO指南推薦的結核感染檢測和治療的高危人群，是基于目前所能獲得的證據，對每一類推薦人群都給出了證據和推薦的強度，科學性強，爭議較小。但是，毋庸置疑的是，WHO的指導性推薦，除了研究證據外還考慮了在全球應用中的普適性，未對每個國家的情況做個體化的分析；因此，其推薦的適用人群可能并不適用于所有的國家和地區，同時也不可能包含每個國家的所有高危人群。中國作為一個結核病高負擔國家，應對WHO的指南有一個正確的解讀，不能全盤照搬照抄，而應結合實際情況形成適合于我國的結核感染檢測和干預方案。

一、HIV感染者的結核感染檢測與干預

WHO對HIV感染者干預的基本原則是對所有的HIV感染者(包括嬰兒、兒童和成年人)都應該開展結核感染檢測，只要確定陽性或者感染狀態未知，且不是活動性結核病患者，就需要開展抗結核藥物的預防性治療。這一條在世界各國的情況都類似，具有普適性，我國應遵循這一原則，盡快實施和推廣HIV感染者的結核感染檢測和預防性治療工作。

二、HIV陰性的家庭密切接觸者的結核感染檢測與干預

WHO對這一人群的結核感染檢測與干預原則是5歲以下的家庭密切接觸者，只要沒有患結核病的證據，就應進行預防性治療。低發病率國家(發病率<100/10萬)的成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，應先進行結核感染檢測，確定感染者開展預防性治療。而高發病率國家(發病率>100/10萬)的成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，有條件地進行結核感染檢測和預防性治療[10]。

注：每個柱狀圖代表所在年份全國肺結核報告發病例數，柱狀圖下部淺色部分代表學生占該年度全人群的比例(%)；本圖資料與數據來源于2009—2018年《中國疾病預防控制信息系統》的子系統《傳染病報告信息管理系統》圖1 2009—2018年全國肺結核報告發病例數-人群分類構成

我國情況比較特殊，目前我國的結核病發病率約為61/10萬，總體上屬于低發病率國家；但我國地域遼闊，各地區之間的發病率相差巨大，高的地區在200/10萬以上，低的地區在30/10萬以下。同時，我國又是發病率快速下降的國家，10年前我國的結核病總體發病率還高于100/10萬；所以，我國存在大量既往感染結核的人群，這部分人群中的很多人結核感染檢測可呈陽性，但并非新近感染，對其進行預防性服藥沒有必要。因此，我國HIV陰性的家庭密切接觸者的結核感染情況非常復雜，不能直接應用WHO推薦的低發病率或者高發病率國家的相關推薦建議，必須結合我國的實際情況制定正確的干預方案。

基于我國實際情況，我們認為對于5歲以下的兒童家庭密切接觸者，開展結核感染檢測和干預是沒有爭議的。對于其他成年人、青少年和兒童家庭密切接觸者，應根據各地發病率、感染率的差異及變化趨勢，有區別和針對性地開展檢測和干預。

三、其他HIV陰性的高危人群的結核感染檢測與干預

對于使用抗腫瘤壞死因子治療、接受透析治療、器官移植、矽肺患者及使用免疫抑制劑的患者，世界各國情況都相似，也具有普適性，我國應遵循這一原則，盡快開展結核感染的檢測和預防性治療的試點工作。

WHO還建議在結核病發病率低的國家，可以考慮對囚犯、衛生工作者、結核病高負擔國家的移民、無家可歸者和非法藥物使用者進行系統化的結核感染檢測和治療。雖然我國總體屬于低發病率國家，但基于不同地區發病率的巨大差異和近年來發病率變化的程度，還需對這部分人群的結核感染檢測和干預進行研究，在進行衛生經濟學評價的基礎上制定干預策略和方案。

四、我國在學校肺結核患者密切接觸者中開展結核感染檢測和預防性治療的必要性

WHO的指南中，沒有明確提及在學生人群中開展結核感染檢測和預防性治療，國內有學者和臨床醫生對在學校開展與肺結核患者密切接觸學生的結核感染檢測和預防性治療提出質疑，認為在學校中開展預防性治療存在過度醫療的問題，筆者觀點與其相反，將從以下幾個方面進行闡述。

(一)學生人群是不是我國結核病的高危人群？

1.學生人群是我國結核病的高危人群：如圖1所示，從2009—2018年，學生報告肺結核患者占全人群肺結核患者的比率在2015年達到最低值，其后逐年升高。此外，結核分枝桿菌感染者終身發病的概率在成年人是5%～10%，主要集中在感染后的2年內[11-12]；而兒童感染者的發病概率劇增， 1歲以下是23%～43%， 1～5歲是11%～24%， 6～10歲是8%～25%， 11～15歲是16%[13]。兒童感染結核分枝桿菌后，在12歲之后結核發病率逐漸增加，在19歲達到高峰，其后逐漸下降，在24歲達到成年人發病率的穩定水平[14]。發病風險峰值發生在學齡前兒童、青少年及成年早期。由此可見，學生群體的感染人群發展成為活動性肺結核的可能性更大，學生人群是我國結核病的高危人群。

注：本圖資料與數據來源于2009—2018年《中國疾病預防控制信息系統》的子系統《傳染病報告信息管理系統》圖2 2009—2018年全國肺結核報告發病率(/10萬)

2.學生結核病發病率趨勢值得重視：如圖2所示，從2009—2018年，在全人群結核病發病率下降的同時，近幾年學生結核病發病率卻有上升趨勢；這與我國現在加強學校結核病防控工作、加大發現力度有一定關系，但究其原因還是與學生這個特殊群體有關。學生學習壓力大，負擔重，長期處于精神緊張的狀態，同時生活不規律、休息不足、缺乏鍛煉等情況普遍存在。此外，學生多處于青春期發育階段，生長發育快，機體免疫功能不完善，一旦被結核分枝桿菌感染后，極易發展成為活動性結核病[15]。同時，很多學生更注重學校課程的學習，對于學校開展的結核病防治知識的宣傳教育關注較少，對于結核病防治的核心知識了解甚少。在因病情嚴重而就診時，有的學生因為害怕影響學業，并未如實告知自己的身份，造成結核病在學校內的傳播。

(二)如何正確理解家庭密切接觸者？

圖3 學生密切接觸者預防性服藥與結核病發病關系的Meta分析森林圖

1.學生密切接觸者的特點：在我國，學生尤其是中學生和大學生，學生之間的每天接觸時間超過10 h，寄宿學生甚至超過20 h，其與學生患者密切接觸的程度遠遠大于一般家庭接觸者。

2.WHO家庭密切接觸者的真正含義：在WHO 指南的定義中明確指出，在指示病例開始抗結核藥物治療前的3個月中，與指示病例在一個封閉的生活空間相處1個或多個夜晚，或者白天長時間頻繁接觸的人。所以WHO 的家庭密切接觸者，實際上并不是中國概念里的家庭，而是建筑上的一個概念。同時，WHO也明確指出“家庭”的定義有很大的不同，必須適應當地的實際情況[16]。在中國，寄宿制學校的比例非常高，很多學生大部分的時間都是在學校度過，比在家庭內待的時間更長，與家庭內接觸程度相比，他們在學校內接觸的時間更長。因此，在中國，將學校內密切接觸的人群與家庭內密切接觸的人群區別對待是不科學的。

3.學校密切接觸者預防性治療的效果：多項研究表明，預防性服藥的保護率在60%～90%之間，這些研究的結果多來自于國外的研究。為了解國內學生預防性服藥的有效性，筆者對在學校篩查中結核菌素皮膚試驗強陽性的密切接觸者進行預防性治療的效果進行了一個簡單的Meta分析，發現未接受預防性服藥的學生密切接觸者的發病風險是接受預防性服藥學生的4.23倍(95%CI:3.09～5.79，P<0.0001；圖3)。

此外，學生這一群體具有一定特殊性，他們的主要活動場所在學校，一旦發現感染，在學校內和家庭內新近感染的可能性非常大，預防性治療的效果較好，也使在學校這個場所開展預防性治療工作具有更好的健康收益和社會效益。無論是從結核病流行病學角度還是社會學角度分析，在沒有新的有效的結核病疫苗問世之前，對結核分枝桿菌感染人群尤其是類似于學生的在聚集場所內的高危人群開展預防性治療，是降低結核病發病率的重要手段[2, 29-30]。

潛伏性結核感染(LTBI)檢測

由于目前判斷LTBI的方法在檢測敏感度、特異度及實施上受各種因素影響，診斷LTBI尚缺乏金標準。目前常用檢測方法包括：結核菌素皮膚試驗及γ-干擾素釋放試驗。

一、結核菌素皮膚試驗

結核菌素皮膚試驗所需費用較少，操作簡單易行，是目前判斷LTBI的主要方法。結核菌素純蛋白衍生物與舊的結核菌素相比, 具有純度高、敏感度高、全身反應較少等優點,臨床上診斷結核感染而進行的結核菌素皮膚試驗目前通常采用結核菌素純蛋白衍生物。在卡介苗接種地區和(或)非結核分枝桿菌感染高發地區以結核菌素皮膚試驗硬節平均直徑≥10 mm作為結核分枝桿菌感染的標準。對HIV陽性、接受免疫抑制劑治療>1個月和與涂片陽性肺結核患者有密切接觸而未接種卡介苗的5歲以下兒童，結核菌素皮膚試驗硬節平均直徑≥5 mm 應視為感染。

二、γ-干擾素釋放試驗

γ-干擾素釋放試驗是檢測結核分枝桿菌特異性抗原刺激T細胞產生的γ-干擾素，以判斷是否存在結核分枝桿菌感染。目前，最常用的檢測方法有兩種：一類是基于酶聯免疫吸附試驗，檢測全血γ-干擾素水平；另一類是基于酶聯免疫斑點技術，檢測結核分枝桿菌特異性效應T細胞斑點數。γ-干擾素釋放試驗陽性說明存在結核分枝桿菌感染。

此外，國內已成功研制出重組結核分枝桿菌融合蛋白[早期分泌抗原靶6(ESAT6)-培養濾液蛋白10(CFP10)，EC]皮試試劑，該方法充分結合了結核菌素皮膚試驗和γ-干擾素釋放試驗的所有優點，檢測成本低、操作簡便、適宜大規模人群和基層使用，可以有效鑒別卡介苗接種與結核分枝桿菌感染[31]。

結 語

以患者為中心，發現和治愈所有的肺結核患者，仍然是終止結核病流行的最基本策略。但是，隨著我國的社會經濟發展和結核病總體疫情的下降，僅僅依靠這一策略已不足以更快地降低疫情，亟需增加新的干預策略和措施，以治療肺結核患者為重點的控制策略勢必會逐步擴展到對新感染人群進行預防性治療。當然，要啟動實施和逐步擴展，還有很長的路要走，我們現在能做的而且必須要做的就是確定結核感染人群中的高危人群，有的放矢地開展預防性治療。

綜上所述，結合WHO的相關指南和我國的實際情況，對我國開展結核感染檢測和預防性治療的對象推薦如下：(1)與病原學陽性肺結核患者密切接觸的 5 歲以下兒童結核感染者。(2)HIV感染者及艾滋病患者中的結核感染者，或結核感染檢測未檢出陽性但臨床醫生認為確有必要進行預防性治療的個體。(3)與活動性肺結核患者密切接觸的學生感染者。(4)其他人群，包括結核分枝桿菌感染者中需使用腫瘤壞死因子治療、長期應用透析治療、準備做器官移植或骨髓移植者、矽肺患者，以及長期應用糖皮質激素或其他免疫抑制劑的結核感染者。

目前，在我國開展預防性治療還面臨諸多問題，上述應該開展預防性服藥的對象還沒有對其全面開展檢測和干預[32]。導致該局面形成的原因，一是不少醫務人員對預防性服藥工作沒有清晰和堅定的認識，對應干預對象的健康教育不夠，有時甚至勸其放棄預防性治療。二是對結核感染干預的健康教育嚴重不足，對預防性服藥的必要性和益處宣傳過少，而對其藥物不良反應宣傳過度；故我們必須科學制訂健康教育宣傳方案，提高公眾對結核病和預防性服藥的認識。三是中國預防性服藥的相關研究極少，應開展短程、更具安全性的預防性服藥方案的研究，對預防性服藥的實施狀況及其效果進行包含衛生經濟學在內的評價。

結核感染的預防性服藥在我國處于剛剛開啟的階段，盡管步履艱難，但只要我們統一認識，科學部署，找到適合中國實情的干預方案，積極地、一步步地去開展工作，一定會逐步扭轉目前在預防性服藥實施方面的窘境，使其成為降低結核病疫情的另一把利劍，助力實現“End TB”的宏偉目標。