新型冠狀病毒肺炎流行病學(xué)特點(diǎn)和治療藥物研究進(jìn)展

孫晨，江亞南，趙繼敏

（1.鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)系，河南 鄭州 450001；2.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 病理生理學(xué)系，河南 鄭州 450001）

2020年1月，世界衛(wèi)生組織（WHO）、中國(guó)疾病控制中心及國(guó)內(nèi)外科學(xué)家從武漢市不明肺炎患者樣本內(nèi)分離，并經(jīng)基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)一種從未在人類(lèi)中出現(xiàn)的β冠狀病毒屬病毒，研究人員將其命名為2019新型冠狀病毒（2019 novel coronavirus, 2019-nCoV）[1]。2020年2月11日國(guó)際病毒分類(lèi)委員會(huì)將新型冠狀病毒的正式分類(lèi)名定為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 （severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARSCoV-2）。作為感染人類(lèi)的第7種冠狀病毒，SARSCoV-2不同于SARS-CoV和MERS-CoV，其傳播能力強(qiáng)，波及范圍廣，自新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease-19, COVID-19）爆發(fā)以來(lái)，迅速蔓延至全國(guó)多個(gè)省市及世界多個(gè)國(guó)家，對(duì)人類(lèi)生命健康造成威脅。為了更深入地了解COVID-19，本文從SARS-CoV-2的特性、COVID-19的流行病學(xué)表現(xiàn)、治療藥物研發(fā)和應(yīng)用等進(jìn)行綜述。

1 冠狀病毒與SARS-CoV-2

冠狀病毒作為自然界廣泛存在的一大類(lèi)病毒，具有冠狀外表囊膜，基因組為陽(yáng)性單股正鏈RNA，屬于套式病毒目、冠狀病毒科、冠狀病毒屬。其中，冠狀病毒科分為3個(gè)屬，即α、β、γ屬。對(duì)人類(lèi)致病的冠狀病毒主要集中在β冠狀病毒屬，如SARSCoV、MERS-CoV，近期對(duì)COVID-19患者樣本進(jìn)行基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV-2也屬于β冠狀病毒屬。2003年以來(lái)，在SARS-CoV的天然貯存宿主BATS1-4中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了大量可能感染人類(lèi)，并造成嚴(yán)重急性呼吸綜合征的冠狀病毒（SARSr-CoV），SARS-CoV-2屬于SARSr-CoV，是造成COVID-19流行的病因。其他冠狀病毒對(duì)人類(lèi)也有傳染性，如MERS-CoV通過(guò)直接接觸駱駝傳播給人類(lèi)[2-3]。

2 冠狀病毒的天然宿主和中間宿主

多種冠狀病毒的發(fā)現(xiàn)與溯源研究證實(shí)，作為世界上攜帶病毒最多的動(dòng)物之一，蝙蝠是多種冠狀病毒，如SARS-CoV、MERS-CoV、豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS-CoV）的主要自然宿主[4]；也是許多其他病毒的自然宿主，如埃博拉病毒、馬爾堡病毒、狂犬病毒、亨德拉病毒、尼帕病毒等，其攜帶的某些病毒可跨物種傳播至家畜并造成嚴(yán)重疾病。石正麗的團(tuán)隊(duì)[5]和HU等[6]的團(tuán)隊(duì)證實(shí)SARS-CoV通過(guò)中間宿主果子貍傳播給人類(lèi)。通過(guò)基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)從患者和駱駝身上分離到的MERS-CoV序列完全相同；血清學(xué)數(shù)據(jù)表明，在人感染發(fā)生之前，MERS-CoV已在駱駝中傳播，以上病毒來(lái)源研究證實(shí)，駱駝可能是MERSCoV的中間宿主，傳染人類(lèi)的直接媒介[7]。尚無(wú)證據(jù)顯示SADS-CoV可進(jìn)一步跨物種感染人。

2.1 SARS-CoV-2的天然宿主

2020年1月22日，王偉等[8]指出，蛇是最有可能攜帶SARS-CoV-2的野生動(dòng)物，有最大可能性是其宿主。然而SARS和MERS病毒的傳遞是在哺乳動(dòng)物之間進(jìn)行的，蛇不是哺乳動(dòng)物，這一結(jié)論受到了一些學(xué)者的質(zhì)疑。緊接著石正麗的團(tuán)隊(duì)[9]通過(guò)臨床樣本測(cè)序、結(jié)構(gòu)蛋白序列分析等實(shí)驗(yàn)，從分子水平揭示SARS-CoV-2與SARSr-CoV使用相同的受體ACE2進(jìn)入細(xì)胞，基因組水平研究發(fā)現(xiàn)序列相似度達(dá)79.5%，同源性為96%，由此認(rèn)為蝙蝠是最有可能攜帶SARSCoV-2的野生動(dòng)物。SARS-CoV-2在Nsp7和E蛋白中與蝙蝠SARS樣冠狀病毒（Bat-SL-CoVZC45）表現(xiàn)出100%的氨基酸相似性[10]。以上研究均證實(shí)SARSCoV-2與蝙蝠冠狀病毒密切相關(guān)，其天然宿主可能是蝙蝠。

2.2 SARS-CoV-2的中間宿主

北京大學(xué)朱懷球的團(tuán)隊(duì)[11]利用基于深度學(xué)習(xí)算法開(kāi)發(fā)了病毒宿主預(yù)測(cè)，比較所有病毒在脊椎動(dòng)物上的感染性模式來(lái)預(yù)測(cè)病毒的潛在宿主。結(jié)果顯示蝙蝠和水貂可能是SARS-CoV-2的2個(gè)候選感染庫(kù)，水貂病毒表現(xiàn)出與SARS-CoV-2更接近的感染模式。目前，除了哺乳動(dòng)物和鳥(niǎo)類(lèi)以外，尚未有充足證據(jù)證明其他宿主中存在β冠狀病毒，這一結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。2020年2月7日，華南農(nóng)業(yè)大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)[12]發(fā)現(xiàn)穿山甲中β冠狀病毒的陽(yáng)性率為70%，分離的病毒株與目前感染人的毒株基因組有99%的序列相似性。緊接著，管軼等[13]通過(guò)基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)穿山甲相關(guān)冠狀病毒屬于SARS-CoV-2相關(guān)冠狀病毒的兩個(gè)亞譜系，其相似性提示穿山甲應(yīng)被認(rèn)為是SARS-CoV-2可能的中間宿主。穿山甲可能是SARS-CoV-2的潛在中間宿主，但尚未復(fù)制合適的SARS-CoV-2動(dòng)物模型，其傳播機(jī)制還有待進(jìn)一步闡述，故仍需要更多的工作來(lái)確定SARS-CoV-2的中間宿主。

3 COVID-19流行病學(xué)特點(diǎn)和表現(xiàn)

3.1 爆發(fā)時(shí)間特點(diǎn)及疫源地

秋冬季節(jié)為病毒感染和呼吸道疾病的高發(fā)季節(jié)，如SARS爆發(fā)于2002年11月，MERS爆發(fā)于2012年9月。湖北省武漢市出現(xiàn)不明原因的肺炎是從2019年 12月起開(kāi)始的，爆發(fā)初期的大多數(shù)患者與華南海鮮市場(chǎng)接觸有關(guān)，符合冠狀病毒感染的時(shí)間特點(diǎn)。

3.2 傳染源

目前所見(jiàn)傳染源主要是SARS-CoV-2感染的肺炎患者，無(wú)癥狀感染者也可能攜帶SARS-CoV-2，成為傳染源，因此，對(duì)這一部分人進(jìn)行醫(yī)學(xué)隔離14 d顯得尤為重要[14]。疫情早期，傳染源的流動(dòng)性呈現(xiàn)快、遠(yuǎn)、廣的特點(diǎn)。

3.3 病原體致病機(jī)制

2020年1月21日，XU等[15]對(duì)病毒傳染人的分子作用通路的研究成果表明，SARS-CoV-2通過(guò)刺突（Spike, S）蛋白與人ACE2蛋白的識(shí)別和結(jié)合來(lái)感染人的呼吸道上皮細(xì)胞，其致病原理與SARS冠狀病毒類(lèi)似，由于SARS-CoV-2與ACE2蛋白的結(jié)合自由能很強(qiáng)，故具有很強(qiáng)的傳染力。

3.4 疫情流行趨勢(shì)

初始階段的評(píng)估顯示，SARS-CoV-2具有與SARS-CoV和MERS-CoV相似或略強(qiáng)的傳播能力，但致死率（截至2020年2月3日，致死率為2.1%）低于SARS（9.3%）和MERS（34.4%）。SARS-CoV-2的基本繁殖數(shù)量（R0）是病毒最初可傳播性的一個(gè)指標(biāo)，在2019年12月12日開(kāi)始流行時(shí)，估計(jì)為4.50～4.92。假設(shè)疫情不再?gòu)?fù)發(fā)，則在疫情開(kāi)始后75～80 d，R0將下降到1以下，說(shuō)明疫情將在3個(gè)月內(nèi)逐漸消失。與SARS-CoV和MERS-CoV（0.7）相比，SARSCoV-2的R0（目前平均估計(jì)值在2.24～3.58，并且顯著大于1）與SARS（最初R0為2.9，繼而2.0～3.5，隔離后降至0.4）相似[16-18]（見(jiàn)表1）。還有研究也得出相似的結(jié)論，即SARS-CoV-2與SARS-CoV具有類(lèi)似的傳播能力，輸入病例之后出現(xiàn)持續(xù)人際傳播的概率為0.37[19]。

3.5 疫情流行過(guò)程

自2019年12月以來(lái)，武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)病毒性肺炎病例，增長(zhǎng)趨勢(shì)較大，由于中國(guó)正面臨春節(jié)旅游高峰，疫情正向其他省份及境外蔓延。武漢是全國(guó)主要的交通樞紐之一，人口超過(guò)1 100萬(wàn)，受春運(yùn)的影響，加速了SARS-CoV-2的傳播，其他地區(qū)多數(shù)感染患者是與武漢相關(guān)的輸入性病例。境外很快發(fā)現(xiàn)人傳人的證據(jù)，該病例的SARS-CoV-2潛伏期可能為3 d或更短[20]，甚至出現(xiàn)了亞洲以外地區(qū)獲得的無(wú)癥狀傳染的COVID-19病例[21]。發(fā)病例數(shù)在2020年1月初開(kāi)始迅速上升。綜合近期的數(shù)據(jù)，對(duì)國(guó)內(nèi)確診、治愈出院、死亡和新增確診患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。2020年1月30日后，肺炎確診率逐漸下降，治愈出院率逐漸上升，死亡率處于波動(dòng)狀態(tài)（見(jiàn)圖1）。截至2020年2月29日，中國(guó)內(nèi)地肺炎確診率仍在增加；由于2月12日后更改統(tǒng)計(jì)口徑，將臨床診斷患者納入確診病例，按照之前的統(tǒng)計(jì)口徑，核酸檢測(cè)確診病例為1 508例，因此疫情在2月4日達(dá)到峰值，自2月4日后，新增確診病例逐漸下降，增長(zhǎng)趨勢(shì)放緩（見(jiàn)圖2）。

表1 3種冠狀病毒流行病學(xué)特征對(duì)比（截至2020年 2月3日）

圖2 中國(guó)內(nèi)地肺炎疫情趨勢(shì)圖（截至2020年2月29日）

3.6 傳播途徑

3.6.1 飛沫和接觸傳播冠狀病毒主要存在于呼吸道，經(jīng)呼吸道飛沫傳播和接觸傳播是目前報(bào)道的主要傳播途徑[22]。傳染性飛沫和體液很容易污染人結(jié)膜上皮，眼睛暴露于SARS-CoV-2可能會(huì)引起急性呼吸道感染[23]。

3.6.2 氣溶膠傳播早期，中國(guó)疾病控制中心流行病學(xué)首席專(zhuān)家吳尊友、北京大學(xué)第一醫(yī)院王貴強(qiáng)等接受采訪(fǎng)表示，理論上氣溶膠傳播SARS-CoV-2是有可能的。《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[22]將氣溶膠傳播納入傳播途徑中，這一變化對(duì)從流行病學(xué)角度防治COVID-19至關(guān)重要。

3.6.3 糞口傳播武漢、深圳等地研究人員在肺炎確診患者的糞便中檢測(cè)出SARS-CoV-2核酸陽(yáng)性。研究表明，細(xì)胞表面受體ACE2不僅在Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞中表達(dá)，而且在食管上皮細(xì)胞及回腸和結(jié)腸的吸收性上皮細(xì)胞中也被發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的腸道癥狀可能與侵襲表達(dá)ACE2的腸上皮細(xì)胞有關(guān)，消化系統(tǒng)可能是SARS-CoV-2感染的潛在途徑[24]。這提示該病毒有可能存在糞口傳播。近期，鐘南山的團(tuán)隊(duì)表示，已經(jīng)在患者糞便和尿液中分離出活體病毒，這一研究極大支持了糞口傳播的可能性。

3.6.4 母嬰傳播冠狀病毒在血液中核酸檢測(cè)的陽(yáng)性率并不高，2020年2月7日中華醫(yī)學(xué)會(huì)王貴強(qiáng)表示，支持母嬰傳播的數(shù)據(jù)還不充分，分娩過(guò)程中產(chǎn)婦的分泌物等與新生兒接觸傳播可能性更大，母嬰傳播尚待進(jìn)一步研究。

3.7 發(fā)病人群特點(diǎn)

SARS-CoV-2具有較強(qiáng)的傳染性。通過(guò)早期確診患者的性別和病史分析，對(duì)2020年1月1日—2020年 1月20日武漢市99例肺炎患者的流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，以及近日對(duì)武漢市138例COVID-19住院患者流行病學(xué)分析均得出相似的結(jié)論：免疫力低下男性更易感，老年人及有基礎(chǔ)疾病者感染后病情較重，年齡較大患者更容易發(fā)生潛在的合并癥和呼吸困難[25-26]。由于患者樣本量較小，數(shù)據(jù)僅供參考。由于MERS-CoV對(duì)孕婦易感，而SARS-CoV-2與MERS-CoV致病潛力相似，研究人員推測(cè)SARS-CoV-2有可能增加孕產(chǎn)婦嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，但目前缺乏妊娠期感染數(shù)據(jù)[27]。為了更好地預(yù)防COVID-19，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)指出，兒童和孕產(chǎn)婦是COVID-19的易感人群，嬰兒也可以被COVID-19感染[28]。截至2020年2月5日，最小的確診患者是出生僅30 h的新生兒，最大是90多歲的老年人，因此《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第五版）》[29]修改為人群是普遍易感的。

4 臨床表現(xiàn)

早期對(duì)99例武漢市COVID-19患者的臨床特征分析[25]，及近日對(duì)武漢市138例COVID-19住院患者臨床癥狀分析[26]表明，肺炎患者常見(jiàn)癥狀為發(fā)燒、咳嗽、肌肉酸痛、淋巴細(xì)胞減少等，少數(shù)患者出現(xiàn)頭痛和腹瀉，大約1/3患者存在合并癥，胸部CT圖像顯示絕大部分患者雙側(cè)肺受累，而上呼吸道體征和癥狀不明顯。鐘南山等[30]通過(guò)對(duì)31個(gè)省/直轄市1 099例實(shí)驗(yàn)室確診患者的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，存在無(wú)明顯肺部影像學(xué)異常的確診患者，表明肺炎或不是必要臨床表現(xiàn)，重癥患者（包括血氧飽和度、呼吸頻率、血白細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和胸部X射線(xiàn)/CT表現(xiàn)）預(yù)示著較差的臨床結(jié)局。《法醫(yī)學(xué)雜志》官網(wǎng)發(fā)布的病逝患者尸體解剖報(bào)告提示，COVID-19主要引起以深部氣道和肺泡損傷為特征的炎癥反應(yīng)，肺部嚴(yán)重的滲出性反應(yīng)和大量黏稠的分泌物，可能是患者死亡的直接原因[31]。

5 治療藥物研發(fā)進(jìn)展

與SARS和MERS一樣，SARS-CoV-2也會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病。目前，尚無(wú)針對(duì)這種疾病的特異性治療方法，尋找能夠?qū)筍ARS-CoV-2的藥物刻不容緩。中國(guó)科學(xué)院藥物研究所針對(duì)已上市藥物及“高成藥性化合物數(shù)據(jù)庫(kù)”“藥用植物來(lái)源化合物成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)”進(jìn)行藥物篩選，發(fā)現(xiàn)蛋白酶抑制劑利托那韋、洛比那韋等30種可能對(duì)SARS-CoV-2有治療作用的藥物、活性天然產(chǎn)物和中藥[32]。國(guó)內(nèi)外正在開(kāi)展多項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照試驗(yàn)，研究克力芝、瑞德西韋、氯喹等藥物對(duì)COVID-19的療效[33]。

5.1 蛋白抑制劑的研究進(jìn)展

5.1.1 克力芝一種抗HIV藥物，由2種蛋白酶抑制劑利托那韋和洛比那韋組成，可能對(duì)SARS-CoV-2有治療作用[33]。研究通過(guò)同源建模，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于木瓜蛋白酶，利托那韋和洛比那韋更適合與冠狀病毒內(nèi)肽酶C30（CEP-C30）結(jié)合，其中利托那韋與CEP-C30的結(jié)合最優(yōu)，認(rèn)為克力芝對(duì)COVID-19的治療作用可能主要是與利托那韋對(duì)CEP-C30的抑制作用有關(guān)，進(jìn)而阻斷其增殖周期，其具體機(jī)制尚不清楚。這提示接下來(lái)對(duì)于COVID-19的藥學(xué)研究應(yīng)集中于研究利托那韋如何阻斷這一過(guò)程及CEP-C30的催化機(jī)制等。

5.1.2 格瑞弗森一種從紅藻中提取的凝集素，能夠與HIV糖蛋白120和SARS病毒S蛋白等多種病毒糖蛋白表面的寡糖相結(jié)合。刺突蛋白抑制劑格瑞弗森對(duì)于COVID-19治療或預(yù)防的效果和遞送途徑需要進(jìn)一步評(píng)估，目前正在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

5.1.3 阿比朵爾、達(dá)蘆那韋阿比朵爾是一種抗病毒藥物，適用于流感病毒引起的流行性感冒，同時(shí)對(duì)其他呼吸道病毒的感染可能也有治療作用。達(dá)蘆那韋是一種艾滋病病毒（HIV-1）蛋白酶抑制劑，用于治療成人HIV感染，常與利托那韋一起使用。中國(guó)工程院李蘭娟團(tuán)隊(duì)[34]進(jìn)行的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，阿比朵爾能有效抑制冠狀病毒和細(xì)胞的病變效應(yīng)，達(dá)蘆那韋能顯著抑制病毒復(fù)制，效率達(dá)280倍。阿比朵爾已列入國(guó)家衛(wèi)健委《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》[22]。目前2種藥物正在進(jìn)行臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)，觀察療效。

5.1.4 氨溴索（沐舒坦）一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥，促使呼吸道表面活性物質(zhì)的形成，調(diào)節(jié)漿液性與黏液性物質(zhì)的分泌，促進(jìn)代謝，改善纖毛運(yùn)動(dòng)，增強(qiáng)呼吸道分泌物的清除作用。2003年，ACE2被鑒定為SARS冠狀病毒的功能性受體。與SARS-CoV相同，SARSCoV-2通過(guò)相同的細(xì)胞表面受體ACE2進(jìn)入宿主細(xì)胞。ACE2結(jié)合劑氨溴索，有望成為用于COVID-19的治療藥物[15]。

5.1.5 奧司他韋奧司他韋作用于流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶，通過(guò)抑制其活性阻止病毒顆粒釋放，切斷其擴(kuò)散鏈。目前還沒(méi)有證據(jù)表明，抗流感病毒藥物奧司他韋能夠治療SARS-CoV-2感染。WHO及各國(guó)研究人員正在研究其治療病毒感染的可能性。

5.1.6 跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）抑制劑TMPRSS2抑制劑可能用于肺炎治療。病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，依賴(lài)于細(xì)胞蛋白酶對(duì)冠狀病毒S蛋白的啟動(dòng)，蛋白酶的選擇可以決定人畜共患的可能性。SARSCoV-2的傳播可能依賴(lài)于TMPRSS2對(duì)S蛋白的激活，TMPRSS2抑制劑阻止SARS-CoV-2進(jìn)入，可有效抑制其傳播[35]。美國(guó)華盛頓大學(xué)LUCAS等[36]認(rèn)為，溴己新對(duì)TMPRSS2蛋白酶的抑制作用最強(qiáng)，目前已在國(guó)際上批準(zhǔn)上市。卡莫司他可阻斷TMPRSS2的活性，在日本被批準(zhǔn)用于人類(lèi)，今后應(yīng)當(dāng)考慮卡莫司他治療COVID-19的可能性。

5.1.7 巴瑞克替尼（Baricitinib）2020年2月4日，英國(guó)倫敦帝國(guó)學(xué)院RICHARDSON等[37]研究發(fā)現(xiàn)，作為一種JAK1/2酪氨酸激酶抑制劑，Baricitinib可用于治療對(duì)甲氨蝶呤響應(yīng)不足的中重度類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，預(yù)計(jì)能夠降低病毒感染肺細(xì)胞的能力。

5.1.8 親環(huán)蛋白抑制劑親環(huán)蛋白抑制劑可能用于COVID-19的治療。親環(huán)蛋白是一種普遍存在的宿主蛋白，在蛋白質(zhì)折疊和T細(xì)胞活化中有重要作用，參與RNA病毒如丙型肝炎病毒和西尼羅河病毒復(fù)制，這也可能適用于SARS-CoV-2。免疫抑制劑環(huán)孢素A與親環(huán)蛋白A形成復(fù)合物，阻止病毒的核衣殼蛋白與人親環(huán)蛋白A結(jié)合，阻斷T細(xì)胞活化。有研究表明，聯(lián)用干擾素和環(huán)孢素A能顯著抑制多種冠狀病毒在人類(lèi)支氣管和肺部的復(fù)制，緩解組織損傷[38]。

5.2 抗瘧藥

磷酸氯喹是一種廣泛在抗瘧疾和自身免疫性疾病中使用的藥物，也是潛在的廣譜抗病毒藥物，被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)上市[39]。磷酸氯喹通過(guò)增加病毒/細(xì)胞融合所需的內(nèi)體pH來(lái)阻斷病毒感染。對(duì)Vero E6細(xì)胞的加藥時(shí)間分析表明，磷酸氯喹在SARS-CoV-2感染的進(jìn)入和進(jìn)入后階段均起作用。磷酸氯喹口服后廣泛分布于肺及整個(gè)身體，90%最大效應(yīng)濃度值可以達(dá)到臨床的要求。其除了抗病毒活性外，還具有免疫調(diào)節(jié)活性，可在體內(nèi)協(xié)同增強(qiáng)其抗病毒作用，是一種便宜、安全的藥物，使用長(zhǎng)達(dá)70多年。因此其可能在臨床上適用于COVID-19。

5.3 止瀉藥

5.3.1 洛哌丁胺洛哌丁胺具有在低濃度范圍[半數(shù)有效濃度（EC50） 3～8μmol/L]抑制MERS-CoV、SARS-CoV和人冠狀病毒229E（HCoV229E）復(fù)制的抗病毒活性，已經(jīng)獲得WHO批準(zhǔn)。藥物動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果表明，口服洛哌丁胺能很好地從腸道吸收，超過(guò)1%藥物進(jìn)入體循環(huán)[38]。

5.3.2 硝唑尼特已經(jīng)獲批治療腹瀉的硝唑尼特表現(xiàn)出抑制MERS-CoV等冠狀病毒核衣殼蛋白表達(dá)的抗病毒活性。洛哌丁胺、硝唑尼特可能為治療SARSCoV-2等人畜共患病冠狀病毒感染患者提供新的 選擇。

5.4 核酸合成抑制劑

5.4.1 瑞德西韋一種腺苷類(lèi)似物，可整合到新生的病毒RNA鏈中，取代病毒復(fù)制過(guò)程中延長(zhǎng)聚合酶鏈所需的結(jié)構(gòu)相似的核苷，終止鏈的延長(zhǎng)，從而起到抗病毒作用。瑞德西韋最近被公認(rèn)為是針對(duì)培養(yǎng)細(xì)胞、小鼠和非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物模型中的多種RNA病毒（包括SARS-CoV, MERS-CoV）感染的抗病毒藥物。在非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物中可達(dá)到其工作濃度即EC50 0.77μmol/L，還可以有效抑制人肝癌Huh-7細(xì)胞中的病毒感染。Science報(bào)道了瑞德西韋用于COVID-19治療的可能性[40]。NEJM雜志發(fā)布了首例應(yīng)用瑞德西韋治療的結(jié)果，患者最初為輕癥，第9天進(jìn)展為肺炎，隨后用瑞德西韋治療，治療后該患者病情獲得快速好轉(zhuǎn)[41]。目前還需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)明確該藥和其他藥物協(xié)同治療COVID-19患者是否有效和安全。目前正在開(kāi)展對(duì)COVID-19的Ⅲ期臨床隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)，不同于先前的分組1∶1，即1份治療用藥，1份對(duì)照組，這次分組采用2∶1，參與研究的患者有66%的機(jī)會(huì)使用瑞德西韋，這種分組方式可能使重癥患者得到很好的救治。

5.4.2 利巴韋林作為一種肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑，利巴韋林可阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥(niǎo)苷酸，抑制核酸從頭合成。利巴韋林已在臨床上與干擾素（IFN）聯(lián)合用于治療SARS-CoV、MERS-CoV、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒感染患者，同時(shí)應(yīng)注意其不良副作用[42]。這款藥物能否對(duì)新冠病毒產(chǎn)生足夠的活性尚未確定。

5.4.3 吉西他濱作為胞嘧啶核苷衍生物，吉西他濱能夠抑制從頭合成必需的核糖核苷酸還原酶，阻止嘧啶生物合成。其體外實(shí)驗(yàn)顯示具有抗流感病毒、MERS-CoV和SARS-CoV的活性[38]。這個(gè)化療藥物能否抑制新冠病毒有待進(jìn)一步研究。

5.4.4 法匹拉韋一種已經(jīng)獲批上市的用于治療禽流感病毒、甲型H1N1流感病毒和埃博拉病毒感染的鳥(niǎo)嘌呤類(lèi)似物，其作用靶點(diǎn)是病毒RNA依賴(lài)的RNA聚合酶。目前，這款藥的抗病毒療法已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

5.5 IFN

IFN被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于丙型肝炎的治療。體外研究表明，IFN-β1a（EC50 1.37 IU/ml） 可能比IFN-α、IFN-γ更有效，與IFN-γ聯(lián)合使用對(duì)SARS-CoV有協(xié)同作用。IFN聯(lián)合利巴韋林也曾因治療效果好被廣泛使用[38]。

5.6 單克隆抗體的抗病毒作用

首次報(bào)告SARS-CoV特異性人類(lèi)單克隆抗體CR3022可以與SARS-CoV-2 RBD有效結(jié)合，其表位在SARS-CoV-2 RBD中不與ACE2結(jié)合位點(diǎn)重疊。因此，CR3022有望被單獨(dú)或與其他中和抗體聯(lián)合開(kāi)發(fā)，作為候選療法用于預(yù)防和治療COVID-19。一些針對(duì)SARS-CoV進(jìn)入細(xì)胞的受體ACE2結(jié)合位點(diǎn)最有效的SARS-CoV特異性中和抗體（m396，CR3014）未能結(jié)合SARS-CoV-2的S蛋白，而CR3022卻能夠產(chǎn)生很強(qiáng)的結(jié)合，表明CR3022是目前比較有潛力成為抗SARS-CoV-2的藥物[43]。

5.7 恢復(fù)期患者血清的治療作用

來(lái)自恢復(fù)期COVID-19患者的血清能夠阻止SARS-CoV-2的進(jìn)入[35]，因此，“康復(fù)者血漿治療”或可適用于病情進(jìn)展較快、重型和危重型患者[22]。

5.8 發(fā)揮中藥優(yōu)勢(shì)，尋找對(duì)癥中藥

中藥曾在SARS期間發(fā)揮重要作用。金銀花中的microRNA-2911（miR-2911）能夠調(diào)控哺乳動(dòng)物靶基因的表達(dá)，在多種流感病毒基因組具有結(jié)合位點(diǎn)，能夠抑制甲型H1N1流感病毒；H5N1、H7N9型禽流感病毒在小鼠模型中的復(fù)制，降低感染引起的死亡率，并且在金銀花煎劑中穩(wěn)定存在[44-45]。在此次公布的SARS-CoV-2的基因組上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了179個(gè)可能的miR-2911結(jié)合位點(diǎn)。黃柏、大青葉、中國(guó)綠茶中富集與金銀花中相同高濃度的miR-2911。因此，金銀花、黃柏、大青葉等能夠用于COVID-19的預(yù)防與早期治療。對(duì)于成人病毒性肺炎，痰熱清注射液在治療有效率、胸片改變時(shí)間、平均住院天數(shù)方面有優(yōu)勢(shì)。針對(duì)此次疫情，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)推薦，根據(jù)中醫(yī)辨證施治的原則和指導(dǎo)，處于醫(yī)學(xué)觀察期乏力伴有發(fā)熱患者，可選擇使用清肺排毒湯、金銀花顆粒、連花清瘟膠囊、疏風(fēng)解毒膠囊、防風(fēng)通圣丸、血必凈注射液等中成藥[22]。

5.9 疫苗研發(fā)進(jìn)展情況

疫苗是抵御冠狀病毒等一系列傳染病的有效手段，疫苗研發(fā)一直是社會(huì)各界關(guān)注的發(fā)展方向。2020年 1月23日，PAULES等[46]表明，候選疫苗有望在3個(gè)月后展開(kāi)人體臨床試驗(yàn)。2020年2月3日，李蘭娟等分離到8株SARS-CoV-2毒株，相比SARS極大地縮短了疫苗研制時(shí)間。WHO總干事譚德塞2020年2月11日表示，疫苗有望在18個(gè)月內(nèi)準(zhǔn)備就緒，目前仍需竭盡全力防控病毒。

6 建議與展望

自SARS爆發(fā)以來(lái)，南京市采取一系列措施積極做好傳染病預(yù)防工作，優(yōu)化醫(yī)療資源，將公共衛(wèi)生醫(yī)療中心作為定點(diǎn)收治傳染病患者的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，進(jìn)行集中救治，做到有備無(wú)患，預(yù)防為主，被稱(chēng)為南京“小湯山”。隨著武漢疫情蔓延，全國(guó)各地紛紛加快了“小湯山”模式醫(yī)院、隔離病房等集中收治新冠患者醫(yī)療機(jī)構(gòu)的建設(shè)，加快防疫基礎(chǔ)設(shè)施的建設(shè)步伐。今后應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步提高面對(duì)突發(fā)公共衛(wèi)生事件的管理能力，強(qiáng)化我國(guó)公共衛(wèi)生體系建設(shè)，落實(shí)預(yù)防為主的方針；加強(qiáng)病毒長(zhǎng)期化研究，加快藥物研發(fā)和臨床應(yīng)用，科學(xué)研究服務(wù)于防控疫情大局；培養(yǎng)憂(yōu)患意識(shí)，防患于未然，從根本上完善公共衛(wèi)生及重大疫情管理體制，爭(zhēng)取盡快打贏疫情阻擊戰(zhàn)。