1例門診兒童超說明書使用羥氯喹的藥學服務

陳喆 葉巖榮 沈赟 李曉宇 呂遷洲

摘 要 目的：總結藥師在前置審方時處理超說明書用藥的藥學服務及干預模式，為進一步優化前置審方工作流程提供參考。方法：審方藥師針對醫師超說明書用藥的理由從法律、倫理、經濟、技術、證據質量等多角度進行全面剖析并開展藥學服務與干預。結果：較好地解決了臨床診療實際需求與藥品說明書更新滯后的矛盾，達成醫藥患三方接受的方案。結論：“以患者為中心”的全面分析、“疏堵相濟”的通盤考慮是解決超說明書用藥問題的有效模式，可以納入前置審核工作流程。

關鍵詞 兒童 前置審方 羥氯喹 超說明書用藥 藥學服務

中圖分類號：R197.1； R192.8 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）05-0069-03

Pharmaceutical care of an outpatient child for off-label use of hydroxychloroquine

CHEN Zhe*， YE Yanrong**， SHEN Yun， LI Xiaoyu， LYU Qianzhou

（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To summarize the pharmaceutical care and intervention mode of pharmacists in dealing with offlabel drug use in a child during the pre examination so as to provide reference for further optimizing the working process of the pre examination. Methods： The pharmacists comprehensively analyzed the reasons for doctors to off-label use drugs from law， ethics， economy， technology， quality of evidence and carried out pharmaceutical care and intervention. Results： The contradiction between the actual needs of clinical diagnosis and treatment and the lag of the update of drug instructions were solved and a threeway acceptance plan was achieved. Conclusion： The comprehensive analysis of “taking patients as the center” and the overall consideration of “combining unblocking and blocking” are the effective modes to solve the problem of off-label drug use， which can be included in the pre audit workflow.

KEY WORDS child； beforehand prescription audit； hydroxychloroquine； off-label use of medicine； pharmaceutical care

處方審核是促進臨床合理用藥、保障患者用藥安全的重要手段，也是藥師工作轉型的主要突破。近年來在各級衛生行政管理部門督導下，各醫院前置處方審核工作已基本建立，但在實際操作中也發現了一些新問題，超說明書用藥的審核、定性與干預就是其中最大的難點之一。本文以1例兒童超說明書使用羥氯喹的藥學服務為例，探討這一問題的處理模式，為切實貫徹落實“藥師是處方審核工作的第一責任人”，進一步優化前置審方工作流程提供參考。

1 病例（處方）資料

患兒，女，10歲。因“肢體間歇性運動障礙”就診。門診檢查：紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate， ESR）37 mm/h；C反應蛋白（C-reaction protein， CRP）24.3 mg/L。MRI檢查：全身動脈血管成像示右側頸總動脈、左側鎖骨下動脈近段、右側鎖骨下動脈中遠段管腔狹窄，符合大動脈炎（頭臂型）改變。臨床診斷：大動脈炎。處方：甲潑尼龍片16 mg，qd，po；某國產硫酸羥氯喹片200 mg，qd，po；阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg，qd，po。

2 處方分析

大動脈炎（takayasu arteritis， TA）是指主動脈及其主要分支的慢性進行性非特異性炎癥疾病。本病多發于年輕女性，30歲以前發病占90%[1]。本例患者影像學診斷明確，ESR、CRP均顯著升高提示疾病正處于活動期，有藥物治療指征。大動脈炎主要治療手段為藥物治療，治療藥物主要包括糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑如腫瘤壞死因子拮抗劑、雌激素拮抗劑以及擴血管、抗凝藥物等[1-2]。糖皮質激素是大動脈炎的一線治療藥物，與免疫抑制劑聯合使用可取得增效作用，及時用藥可以有效改善癥狀、緩解病情。另由于本病屬于慢性進行性血管病變需要長期使用糖皮質激素治療，而糖皮質激素存在顯著抑制松質骨的骨形成、增加骨吸收，導致骨質疏松的風險，可合用維生素D3制劑予以預防[3]。本處方使用甲潑尼龍抗炎聯合羥氯喹調節免疫，使用阿法骨化醇預防骨質疏松，治療方案本身符合臨床診療指南推薦。然而大動脈炎常用的免疫抑制劑主要有環磷酰胺、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，也有文獻報道環孢素A、霉酚酸酯與來氟米特等藥物亦有效。而羥氯喹是否有效缺乏高等級循證醫學證據，且羥氯喹并未被FDA[4]與CFDA批準用于大動脈炎治療，因此屬于超適應證用藥。此外本處方選擇的國產硫酸羥氯喹片說明書禁忌證欄注明：兒童禁用，因此也屬于“超禁忌證”用藥。

3 藥學服務

由于存在超適應證用藥與“超禁忌證”用藥，審方藥師對本處方做拒絕調配處理，并按規定報告處方醫師拒配原因。醫師回應本處方依據是在大動脈炎患者中，白細胞介素-6（interleukin-6， IL-6）通過激活JAK2/Sta3通路促進纖維化，因此IL-6可以作為大動脈炎的治療靶點[5]，而羥氯喹可以有效地減輕這種血管纖維化[6]。臨床研究顯示對于40歲以上早期大動脈炎患者使用羥氯喹治療還能預防疾病復發[7]，且其所在科室曾進行過67例患者回顧性研究證實本方案安全有效[8]，此外國外原研藥品說明書刊載6歲以下兒童禁用，藥品生產廠家不同一般不影響藥效。藥師認為大動脈炎屬少見疾病，藥物治療文獻數量少，總體質量不高，多為單中心、小病例數的病例報道，兒童用藥高等級循證醫學證據更是稀少。現有基礎研究結果、成人臨床研究結果與兒童病例報告均顯示羥氯喹對治療大動脈炎是有益的，原研藥品說明書也肯定了6歲以上兒童使用羥氯喹的安全性，且考慮到羥氯喹作為免疫抑制劑不良反應發生率相對低于硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、來氟米特，價格又遠低于環孢素A、霉酚酸酯，因此本患者用藥是有一定依據的。但是用原研藥說明書的表述來推翻仿制藥說明書的表述是不可取的，因為藥品的療效與不良反應不僅與成分有關，還與生產工藝等因素密切相關，不能簡單地把仿制藥與原研藥劃上等號，更不能由此“超禁忌證”用藥，否則可能導致嚴重的法律、倫理、醫療風險。醫師接受藥師意見，經患者家長充分知情同意后將仿制藥改為原研藥。藥師予以個案特殊放行并啟動我院超說明書用藥備案機制，由醫院職能部門審核處方醫師所在科室提交的超說明書用藥申請材料，若通過審核則啟動審方規則修改程序，未來同類處方直接放行，否則仍將予以攔截干預。

4 討論

超說明書用藥是處方審核常見的問題，在兒童用藥領域尤甚，文獻報道：三級醫療機構門診兒童超說明書用藥發生率26.0%[9]，63.8%的兒科醫師有超說明書用藥的處方經歷[10]。究其原因，現代醫學發展突飛猛進，而上市藥品的說明書卻由于生產企業基于無法確定修改說明書后與銷量增加之間的關系且主動修改說明書會增加成本，相關法律處罰條款對企業未修改藥品說明書的規定不明確以及缺乏強制力的法律處罰條款[11]等原因無法得到迅速更新，兩者存在矛盾。醫師出于診療實際需求有時就不得不選擇超說明書用藥。

我國法律目前尚未對超說明書用藥做出明確規定。但《處方管理辦法》第十四條、《醫療機構藥事管理規定》第十八條、《抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》以及《中成藥臨床應用指導原則》等法規或規范性文件都要求醫師應當按照診療規范、藥品說明書開具處方。而《醫療事故處理條例》第二條，把違反醫療衛生管理法律、行政法規診療護理規范、常規，過失造成患者人身損害的事故定義為醫療事故；《侵權責任法》第五十八條明確：違反法律、行政法規、規章以及其他有關診療規范的規定導致患者有損害，推定醫療機構有過錯。以上條文從一個側面顯示：國家并不鼓勵超說明書用藥，若執意超說明書用藥造成不良后果有可能導致巨大法律風險與高額賠償風險。

從醫學倫理角度而言，醫療服務的基本原則是：“患者利益第一、尊重患者、公正[12]。”即所有診療服務在實施前都要評估風險是否可控，是否可以取得患者利益最大化的效果。在超說明書用藥時尤其需要強調全面評估。《化學藥品和生物制品說明書規范細則》明確藥品說明書禁忌一欄刊載的是禁止使用或者暫緩使用該制品的各種情況。這意味著超禁忌證用藥風險完全不可控，對患者弊顯然大于利，違背醫學倫理學的基本原則更違反法律規定，應當被屏蔽出超說明書用藥考慮范圍。

《藥品注冊管理辦法》第一百四十三條規定：藥品說明書和標簽由申請人提出，國家食品藥品監督管理局藥品審評中心根據申報資料對其中除企業信息外的內容進行審核，在批準藥品生產時由國家食品藥品監督管理局予以核準。這就導致了同一藥品不同生產企業的說明書可能存在差異。有醫療機構對30組同成分不同廠家口服藥品說明書差異狀況調查，結果顯示每組藥品說明書平均存在1項差異[13]。究其原因，藥品的藥效與不良反應不僅與其成分有關，其藥物晶型、旋光異構體、成鹽情況、有關物質、輔料、生產工藝等同樣起到至關重要的作用，加之遠少于原研藥的臨床試驗例數與要求，即使生物等效也不等同于臨床等效[14]，因此不能簡單地認為原研藥與仿制藥等同，尤其未通過國家一致性評價的藥物和治療指數狹窄的藥物，特別是神經系統藥物、免疫抑制劑、抗凝藥物及抗心律失常藥物[15]。

為防控不可避免而又紛繁復雜的超說明書用藥所帶來的風險，建立良好的評判標準體系就顯得尤為重要。合理的超說明書用藥一般應當符合6條原則：①超說明書用藥的目的只能是為了患者的利益；②權衡利弊，保障患者利益最大化；③有合理的醫學證據支持；④超說明書用藥須經醫院相關部門批準并備案；⑤超說明書用藥需保護患者的知情權并尊重其自主決定權；⑥定期評估，防控風險[16]。審方藥師面對超說明書用藥開展藥學服務時應當嚴格遵循本原則針對每一張處方具體問題具體分析、靈活干預，尤其在面對罕見病、少見病超說明書用藥時，由于高等級循證醫學藥學證據匱乏，就更要從有限的基礎研究、病例報告中尋找依據，從法律、醫學、藥學、倫理學與經濟學多角度出發進行通盤考慮，最終與醫師達成一個患者利益最大化的治療方案。同時審方藥師也應當對超說明書用藥處方進行收集、匯總并及時督促相關醫師按照醫院超說明書用藥管理相關制度啟動備案流程，及時更新審方規則，既方便今后同類處方的開具，也能將不合理的超說明書用藥從行政層面上予以禁止，從而將風險降至最低。本處方最終成功干預也正是基于醫師與藥師在本原則框架下取得了共識。

5 結語

由于醫學技術發展與廠商更新意愿存在矛盾，超說明書用藥現象仍將長期存在。審方藥師應當堅持在法律與倫理指引下，以循證醫學、循證藥學與藥物經濟學為依托，持續提高合理用藥管控水平，保障人民群眾用藥安全。

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