甲狀腺乳頭狀癌腫瘤微環境研究進展

張蕓 孫建偉 何芳

【中圖分類號】

R493 【文獻標識碼】

B【文章編號】2095-6851（2020）04-239-01

1前言

甲狀腺癌作為內分泌系統中最高發的惡性腫瘤，近年來發病率快速上升[1]。甲狀腺乳頭狀癌作為甲狀腺癌中最常見的病理類型，經手術切除、核素放療和激素治療等臨床治療后，大部分預后較好。少數腫瘤直徑大于2cm的患者易出現復發和轉移的情況[2]。除此之外，惡化的甲狀腺乳頭狀癌也可能會繼續發展成為惡性程度較高的甲狀腺低分化癌或未分化癌等[3]。隨著分子生物技術的發展和對甲狀腺乳頭狀癌的深入研究，基因突變可能是導致疾病發生和發展的重要原因。目前，甲狀腺乳頭狀癌中多種基因的突變已被發現，如BRAF基因[4]、ZNF703基因[5]、DPT[6]基因和S100A[7]基因等。近年來，腫瘤微環境的研究逐漸成為癌癥領域的熱點，因此，本文將結合整聯蛋白β4亞基（Integrin β4， ITGB4）和層粘連蛋白5（Laminin 5）兩種蛋白對甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤微環境進行綜述。

2腫瘤微環境

腫瘤微環境一般由三部分構成：（1）基質成分：包括細胞外基質和基質細胞;（2）細胞成分：包括腫瘤細胞、內皮細胞及免疫細胞等;（3）可溶性因子：包括細胞因子及免疫調節分子等[8]。其中，在可溶性因子或細胞成分等各種異常條件的誘導下，內皮細胞失去其本身特性而變成間質細胞的過程叫做內皮細胞的間充質轉化過程[9];這個過程中，內皮細胞發生了以下變化：細胞極性消失、細胞與細胞之間或者細胞與基底膜之間的連接出現障礙、細胞骨架的重組過程失調，于是賦予細胞腫瘤細胞易轉移、侵襲性強等特性，誘發了癌癥的發生發展[10]。內皮細胞錨定于細胞外基質主要通過錨定細胞外基質中的基底膜結構實現。基底膜是細胞外基質中一種高度特化的疏松層結構，該膜結構將內皮細胞與細胞外基質分離，又將兩者通過特殊結構連接[11-12]。不同組織中的基底膜結構具有高度的分化特異性，所以不同癌癥的發生發展可能與基底膜結構相關[13-14]。

3整聯蛋白β4亞基（Integrin β4， ITGB4）、層粘連蛋白5（Laminin 5）

有研究提出，基底膜結構中整聯蛋白α6β4和層粘連蛋白5的異常可能是導致癌癥發生，比如胃癌、肝癌、結腸癌和宮頸癌等[15-19]。整聯蛋白是一種多數表達于上皮細胞的跨膜蛋白受體，由α和β亞基組成，通過和基底膜中的層纖連蛋白、膠原蛋白的連接，在細胞與細胞基底膜的黏附和信號傳導中發揮作用。整聯蛋白β4亞基（Integrin β4， ITGB4）和整聯蛋白α6亞基（Integrinα6 ， ITGA6）組成的整聯蛋白作為細胞基質中層粘連蛋白5（Laminin 5）（層粘連蛋白5由層粘連蛋白α3、β3和γ2三種亞基組成，分別由基因LAMA3、LAMB3、LAMC2編碼）的受體，在上皮細胞的錨定和遷徙過程發揮重要的作用[20-21]。目前，前期相關研究已經證實，ITGB4基因在甲狀腺乳頭狀癌細胞株和病人組織中存在顯著性高表達，且具有促進癌細胞增殖、侵襲和轉移的功能;同時，甲狀腺乳頭狀癌細胞株TPC-1、K1以及BCPAP轉錄組測序結果顯示，LAMA3基因在甲狀腺乳頭狀癌中也有顯著性高表達，因此，兩者的差異性表答存在正向相關的關系是否提示兩者在致病通路中存在功能上的關聯有待深入研究。

隨著對癌癥發病機制的深入研究、測序技術的發展，miRNA在相關疾病中的差異性表達、在疾病調控網絡中發揮的作用被逐漸重視。有學者在研究中提到，甲狀腺乳頭狀癌中篩選出大量的差異表達基因，如hsa-miR-21-3p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-146b-3p等[22]。其中，miR-7、miR-150p、miR-451a、let-7 miRNA等在甲狀腺乳頭狀癌中的差異性表達以及調控機制已經被闡明[23-26]。依據miRNA有關數據庫Targetscan提示，本研究中ITGB4基因可能被miR-372-3p所靶向調控，所以兩者之間是否存在調控關系、以及它們之間的關系在甲狀腺乳頭狀癌中發揮的作用將被深入研究。

本文受國家自然科學基金（81360398，81660466）、云南省中青年學術和技術帶頭人后備人才（2018HB050）、云南省高層次衛生技術人才后備人才（H-201642）資助。

作者簡介：張蕓，女，碩士，主要從事甲狀腺癌基因篩選的相關研究，E-mail：1506295233@qq.com。

通信作者及指導教師：賀軍棟，男，博士，副教授，碩士生導師;主要從事甲狀腺癌基因信號通路的相關研究， E-mail：hejd1227@163.com。

4總結

綜上所述，miR-372-3p在甲狀腺乳頭狀癌中可能出現表達差異，并且靶向抑制ITGB4的表達、同時，LAMA3可以與ITGB4相互作用從而從腫瘤微環境層面調控甲狀腺乳頭狀癌的發生和惡化。因此，假設對甲狀腺乳頭狀癌中的miR-372-3p/ITGB4/LAMA3信號通路進行深入的研究，對進一步探究甲狀腺乳頭狀癌的致病機制和臨床治療具有重要意義。

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