甲狀腺乳頭狀癌腫瘤微環(huán)境研究進展

張蕓 孫建偉 何芳

【中圖分類號】

R493 【文獻標識碼】

B【文章編號】2095-6851（2020）04-239-01

1前言

甲狀腺癌作為內(nèi)分泌系統(tǒng)中最高發(fā)的惡性腫瘤，近年來發(fā)病率快速上升[1]。甲狀腺乳頭狀癌作為甲狀腺癌中最常見的病理類型，經(jīng)手術(shù)切除、核素放療和激素治療等臨床治療后，大部分預后較好。少數(shù)腫瘤直徑大于2cm的患者易出現(xiàn)復發(fā)和轉(zhuǎn)移的情況[2]。除此之外，惡化的甲狀腺乳頭狀癌也可能會繼續(xù)發(fā)展成為惡性程度較高的甲狀腺低分化癌或未分化癌等[3]。隨著分子生物技術(shù)的發(fā)展和對甲狀腺乳頭狀癌的深入研究，基因突變可能是導致疾病發(fā)生和發(fā)展的重要原因。目前，甲狀腺乳頭狀癌中多種基因的突變已被發(fā)現(xiàn)，如BRAF基因[4]、ZNF703基因[5]、DPT[6]基因和S100A[7]基因等。近年來，腫瘤微環(huán)境的研究逐漸成為癌癥領(lǐng)域的熱點，因此，本文將結(jié)合整聯(lián)蛋白β4亞基（Integrin β4， ITGB4）和層粘連蛋白5（Laminin 5）兩種蛋白對甲狀腺乳頭狀癌的腫瘤微環(huán)境進行綜述。

2腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境一般由三部分構(gòu)成：（1）基質(zhì)成分：包括細胞外基質(zhì)和基質(zhì)細胞;（2）細胞成分：包括腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞及免疫細胞等;（3）可溶性因子：包括細胞因子及免疫調(diào)節(jié)分子等[8]。其中，在可溶性因子或細胞成分等各種異常條件的誘導下，內(nèi)皮細胞失去其本身特性而變成間質(zhì)細胞的過程叫做內(nèi)皮細胞的間充質(zhì)轉(zhuǎn)化過程[9];這個過程中，內(nèi)皮細胞發(fā)生了以下變化：細胞極性消失、細胞與細胞之間或者細胞與基底膜之間的連接出現(xiàn)障礙、細胞骨架的重組過程失調(diào)，于是賦予細胞腫瘤細胞易轉(zhuǎn)移、侵襲性強等特性，誘發(fā)了癌癥的發(fā)生發(fā)展[10]。內(nèi)皮細胞錨定于細胞外基質(zhì)主要通過錨定細胞外基質(zhì)中的基底膜結(jié)構(gòu)實現(xiàn)。基底膜是細胞外基質(zhì)中一種高度特化的疏松層結(jié)構(gòu)，該膜結(jié)構(gòu)將內(nèi)皮細胞與細胞外基質(zhì)分離，又將兩者通過特殊結(jié)構(gòu)連接[11-12]。不同組織中的基底膜結(jié)構(gòu)具有高度的分化特異性，所以不同癌癥的發(fā)生發(fā)展可能與基底膜結(jié)構(gòu)相關(guān)[13-14]。

3整聯(lián)蛋白β4亞基（Integrin β4， ITGB4）、層粘連蛋白5（Laminin 5）

有研究提出，基底膜結(jié)構(gòu)中整聯(lián)蛋白α6β4和層粘連蛋白5的異常可能是導致癌癥發(fā)生，比如胃癌、肝癌、結(jié)腸癌和宮頸癌等[15-19]。整聯(lián)蛋白是一種多數(shù)表達于上皮細胞的跨膜蛋白受體，由α和β亞基組成，通過和基底膜中的層纖連蛋白、膠原蛋白的連接，在細胞與細胞基底膜的黏附和信號傳導中發(fā)揮作用。整聯(lián)蛋白β4亞基（Integrin β4， ITGB4）和整聯(lián)蛋白α6亞基（Integrinα6 ， ITGA6）組成的整聯(lián)蛋白作為細胞基質(zhì)中層粘連蛋白5（Laminin 5）（層粘連蛋白5由層粘連蛋白α3、β3和γ2三種亞基組成，分別由基因LAMA3、LAMB3、LAMC2編碼）的受體，在上皮細胞的錨定和遷徙過程發(fā)揮重要的作用[20-21]。目前，前期相關(guān)研究已經(jīng)證實，ITGB4基因在甲狀腺乳頭狀癌細胞株和病人組織中存在顯著性高表達，且具有促進癌細胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的功能;同時，甲狀腺乳頭狀癌細胞株TPC-1、K1以及BCPAP轉(zhuǎn)錄組測序結(jié)果顯示，LAMA3基因在甲狀腺乳頭狀癌中也有顯著性高表達，因此，兩者的差異性表答存在正向相關(guān)的關(guān)系是否提示兩者在致病通路中存在功能上的關(guān)聯(lián)有待深入研究。

隨著對癌癥發(fā)病機制的深入研究、測序技術(shù)的發(fā)展，miRNA在相關(guān)疾病中的差異性表達、在疾病調(diào)控網(wǎng)絡中發(fā)揮的作用被逐漸重視。有學者在研究中提到，甲狀腺乳頭狀癌中篩選出大量的差異表達基因，如hsa-miR-21-3p、hsa-miR-21-5p、hsa-miR-146b-3p等[22]。其中，miR-7、miR-150p、miR-451a、let-7 miRNA等在甲狀腺乳頭狀癌中的差異性表達以及調(diào)控機制已經(jīng)被闡明[23-26]。依據(jù)miRNA有關(guān)數(shù)據(jù)庫Targetscan提示，本研究中ITGB4基因可能被miR-372-3p所靶向調(diào)控，所以兩者之間是否存在調(diào)控關(guān)系、以及它們之間的關(guān)系在甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)揮的作用將被深入研究。

本文受國家自然科學基金（81360398，81660466）、云南省中青年學術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人才（2018HB050）、云南省高層次衛(wèi)生技術(shù)人才后備人才（H-201642）資助。

作者簡介：張蕓，女，碩士，主要從事甲狀腺癌基因篩選的相關(guān)研究，E-mail：1506295233@qq.com。

通信作者及指導教師：賀軍棟，男，博士，副教授，碩士生導師;主要從事甲狀腺癌基因信號通路的相關(guān)研究， E-mail：hejd1227@163.com。

4總結(jié)

綜上所述，miR-372-3p在甲狀腺乳頭狀癌中可能出現(xiàn)表達差異，并且靶向抑制ITGB4的表達、同時，LAMA3可以與ITGB4相互作用從而從腫瘤微環(huán)境層面調(diào)控甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生和惡化。因此，假設(shè)對甲狀腺乳頭狀癌中的miR-372-3p/ITGB4/LAMA3信號通路進行深入的研究，對進一步探究甲狀腺乳頭狀癌的致病機制和臨床治療具有重要意義。

參考文獻：

[1]Londero S C ， Krogdahl A ， Bastholt L ， et al. Papillary thyroid carcinoma in Denmark 1996-2008： An investigation of changes in incidence[J]. Cancer Epidemiology， 2013， 37（1）：e1-e6.

[2]Ito Y ， Kudo T ， Kihara M ， et al. Prognosis of low-risk papillary thyroid carcinoma patients： Its relationship with the size of primary tumors[J]. Endocrine Journal， 2012， 59（2）：119-125.

[3]Smallridge R C ， Copland J A. Anaplastic Thyroid Carcinoma： Pathogenesis and Emerging Therapies[J]. Clinical Oncology， 2010， 22（6）：486-497.

[4]Ye L ， Zhou X ， Huang F ， et al. The genetic landscape of benign thyroid nodules revealed by whole exome and transcriptome sequencing[J]. Nature Communications， 2017， 8：15533.

[5]Yang X ， Liu G ， Zang L ， et al. ZNF703 is Overexpressed in Papillary Thyroid Carcinoma Tissues and Mediates K1 Cell Proliferation[J]. Pathology & Oncology Research， 2018.

[6]Guo Y ， Li H ， Guan H ， et al. Dermatopontin inhibits papillary thyroid cancer cell proliferation through MYC repression[J]. Molecular and Cellular Endocrinology， 2018， 480：122-132.

[7]Xuelong Jiao， Hongmei Zhang， Xiangpeng Xu， et al. S100A4 Knockout Sensitizes Anaplastic Thyroid Carcinoma Cells Harboring BRAFV600E/Mt to Vemurafenib[J]. Cell Physiol Biochem 2018， 49： 1184-1203.

[8]Mittal K ， Ebos J ， Rini B. Angiogenesis and the Tumor Microenvironment： Vascular Endothelial Growth Factor and Beyond[J]. Seminars in Oncology， 2014， 41（2）：235-251.

[9]Haslehurst A M ， Koti M ， Dharsee M ， et al. EMT transcription factors snail and slug directly contribute to cisplatin resistance in ovarian cancer[J]. BMC Cancer， 2012， 12（1）：91.

[10]Kalluri， R. & Weinberg， R. A. The basics of epithelial-mesenchymal transition. J Clin Invest 119， 1420-8 （2009）.

[11]Kruegel J ， Miosge N. Basement membrane components are key players in specialized extracellular matrices[J]. Cellular & Molecular Life Sciences Cmls， 2010， 67（17）：2879-95.

[12]Timpl R ， Brown J C. Supramolecular assembly of basement membranes[J]. Bioessays， 1996， 18（2）：123-132.

[13]Merker H J. Morphology of the basement membrane.[J]. Microsc Res Tech， 2010， 28（2）：95-124.

[14]Tuori A ， Uusitalo H ， Burgeson R E ， et al. The Immunohistochemical Composition of the Human Corneal Basement Membrane[J]. Cornea， 1996， 15（3）：286-294.

[15]Jun C ， Hao Z ， Jiansheng L ， et al. Overexpression of α3， β3 and γ2 chains of laminin？332 is associated with poor prognosis in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Oncology Letters， 2018， 16（1）：199-210.

[16]Hong D ， Zhang X ， Li R ， et al. Deletion of TMEM268 inhibits growth of gastric cancer cells by downregulating the ITGB4 signaling pathway[J]. Cell Death & Differentiation， 2018.

[17]Li X L ， Liu L ， Li D D ， et al. Integrin β4 promotes cell invasion and epithelial-mesenchymal transition through the modulation of Slug expression in hepatocellular carcinoma[J]. Scientific Reports， 2017， 7：40464.

[18]Wu J ， Zhao R ， Lin J ， et al. Integrin β4 reduces DNA damage-induced p53 activation in colorectal cancer[J]. Oncology Reports， 2018， 40（4）：2183-2192.