活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他治療糖尿病周圍神經病變療效系統評價

買娟娟，韓 莉，李玲玉，梁玉清，陳 伊

(1.暨南大學 中醫學院，廣東 廣州 510632；2.暨南大學附屬第一醫院，廣東 廣州 510632)

糖尿病周圍神經病變(DPN)是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，糖尿病病程10年時，約50%的糖尿病患者可發生DPN[1]。其發病機制是在機體代謝紊亂的基礎上，醛糖還原酶激活、氧化應激等因素加重，使神經病理改變產生，臨床癥狀出現。治療上目前尚無特效藥，依帕司他作為一種醛糖還原酶抑制劑，通過減輕氧化應激和抑制多元醇途徑，臨床常用來治療糖尿病神經病變，且療效肯定[2]。祖國醫學根據該病臨床癥狀，將其歸為“痹證”范疇。大部分醫家認為“氣陰兩虛”是病機關鍵,瘀血是主要病機產物,活血化瘀應貫穿于治療的全過程[3]。筆者查閱文獻發現，國內很多學者在臨床中不斷探討活血化瘀類中藥制劑(包括片劑、顆粒劑、湯劑及提取物制劑)與依帕司他聯合應用治療DPN的臨床療效，雖然研究者居多，但樣本量均較少，目前也尚未發現大樣本的循證醫學證據支持，因此筆者以此為切入點，做二者聯合用藥對比依帕司他單獨使用治療DPN臨床療效的系統評價，希望能對臨床治療提供科學的證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照研究(RCT),是否提及盲法及發表類型不限，語言限定為中、英文。

1.1.2 研究對象 符合2009年糖尿病周圍神經病變診斷標準[4]的患者;性別及年齡不限；排除非糖尿病引起的周圍神經病變。

1.1.3 干預措施 在控制糖尿病危險因素、調整飲食及運動量、使用降糖藥物或胰島素等糖尿病常規治療的前提下，觀察組干預措施為活血化瘀類中藥制劑(片劑、顆粒劑、湯劑及中藥提取物制劑均可)聯合依帕司他；對照組為依帕司他單獨使用治療DPN。

1.1.4 觀察指標 包括總體有效率；正中神經感覺傳導速度(SNCV)；正中神經運動傳導速度( MNCV)；腓總神經感覺傳導速度(SNCV)；腓總神經運動傳導速度(MNCV)。總體有效率=(有效+顯效)例數/總例數×100%；神經傳導速度由神經肌電圖儀器測得。

1.1.5 排除標準 ①非RCT臨床試驗；②重復發表的文獻；③未提及糖尿病常規治療的文獻；④觀察組干預措施為非活血類中藥制劑+依帕司他，如西藥擴血管藥物+依帕司他，活血類中藥制劑+甲鈷胺等；⑤對照組干預措施非依帕司他單獨使用的文獻，如依帕司他+維生素B1B6等；⑥無所需觀察指標的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索維普、萬方、中國期刊全文、Pubmed、Web of science 5個數據庫(檢索截止日期2019-01-25)。中文檢索詞為：中藥制劑、活血化瘀、依帕司他、糖尿病周圍神經病變(DPN)、糖尿病、周圍神經病變等。英文檢索詞為:epalrestat、Diabetic peripheral neuropathy、DPN、Diabetes mellitus、Peripheral NervousSystem Diseases、Randomized controlled trial、TCM等。

1.3 資料提取

2名研究員依據檢索策略，結合文獻納入和排除標準，獨立篩選文獻，排除不相關文獻并核對，最終將納入的文獻進行資料提取。提取內容包括一般資料如第一作者和發表年代、觀察組和對照組例數、治療療程及干預措施、結局指標、不良反應、JADAD評分等，以及觀察指標資料如連續數據的均數和標準差、二分類數據的事件發生數等。

1.4 文獻質量評價

根據 Cochrane協助網的風險評估方法，納入研究具有可比性，但存在不同程度的偏倚，結果見圖1和圖2。納入文獻的質量評價：根據Jadad 評分量表進行打分 ( 滿分7分)。

圖1 偏倚風險總結

圖2 風險偏倚圖

1.5 統計學方法

應用RewMan 5.3軟件對結局指標進行統計學分析，得出相應的森林圖及漏斗圖。對于二分類變量采用相對危險度(RR)作為效應量，并計算95%的可信區間(CI); 對于連續型變量,采用加權均數差(WMD)作為效應量，并計算95% 的可信區間(CI)。各研究的異質性檢驗采用Q檢驗方法，檢驗水準為P>0.1和I2<50%，同時滿足以上2個條件表明試驗結果同質性好，采用固定效應模型進行Meta分析;反之說明試驗結果間存在異質性，采用隨機效應模型。為了探索潛在的異質性，將進行亞組分析，敏感性分析及以漏斗圖方式展現的發表偏倚評估。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

依照策略檢索數據庫，共獲1 448篇文獻，剔除300篇重復及不相關的文獻后，仔細閱讀文章標題和摘要，初篩不符合納入標準的文獻，剩余28篇通過閱讀全文進行復篩，再排11篇，最終納入17篇RCT[5-21]，共1 399例DPN患者。文獻篩選流程及結果見圖3。

2.2 納入研究的基本特征與質量評價

納入研究均為RCT，所有研究均提及隨機分配，其中具體表明隨機分配方法的文獻有7篇[6-11，18]；所有研究中均未報道盲法實施情況; 僅有2篇文章報道了撤出與退出的情況[7，18]。納入研究時間：2009-2018年，療程2～12周。文獻JADAD評分普遍不高，高質量的文獻僅有2篇[7，18]。納入研究的基本特征及質量評價與觀察組活血化瘀類中藥制劑組分別見表1及表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 共納入14篇研究[5，6，8-11，13-17，19-21]，涵蓋1 041例DPN患者，試驗組525例患者,對照組516例患者。各研究間具有同質性(χ2=6.31，I2=0%,P=0.93)，采用固定效應模型;合并效應量RR=1.28,95%CI(1.20～1.36)，差異有統計學意義(P<0.000 01)。統計結果表明，活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他有效率大于單用依帕司他。見圖4。

圖3 文獻篩選流程

表1 納入文獻的基本特征

注：▲：糖尿病常規治療；●：依帕司他50 mgtid ；★：依帕司他30 mgtid ；n: 樣本量；w：周；d：天； m：月； ns：生理鹽水；不良反應無：沒有，未：未提及；①：有效事件統計；②：正中神經感覺傳導速度(m/s)；③：正中神經運動傳導速度(m/s)；④：腓總神經感覺傳導速度(m/s)；⑤：腓總神經運動傳導速度(m/s)。

表2 觀察組活血化瘀類中藥制劑組分

2.3.2 正中神經感覺傳導速度(正中SNCV) 共納入13項研究[6，7，9，10，12，14-21]，涵蓋1 091例患者，觀察組549例，對照組542例。分析結果表明異質性高(χ2=92.51，I2=87%,P<0.000 01)，采用隨機效應模型，并且以用藥方式聯合劑型為依據進行亞組分析;最終合并效應量為WMD=4.26，95%CI(2.96～5.56),差異有統計學意義(P<0.000 01)。結果表明在正中SNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他優于單用依帕司他。見圖5。

2.3.3 正中神經運動傳導速度(正中MNCV) 共納入12項研究[6，7，10，12，14-21]，涵蓋991例患者，觀察組499例，對照組492例。分析結果表明異質性高(χ2=104.99，I2=90%,P<0.000 01),故用隨機效應模型; 并且以用藥方式聯合劑型為依據進行亞組分析;合并效應量為WMD=5.44，95%CI(4.16～6.71),差異有統計學意義(P<0.000 01)。結果表明在正中MNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他優于單用依帕司他。見圖6。

2.3.4 腓總神經感覺傳導速度(腓總SNCV) 共納入13個研究[6-10，12，14-19，21]，涵蓋1 117例患者，觀察組563例，對照組554例。分析結果表明異質性高(χ2=104.10，I2=88%,P<0.000 01)，采用隨機效應模型;合并效應量WMD=4.71，95%CI(3.54～5.89)，差異有統計學意義(P<0.000 01)。結果表明在腓總SNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他優于單用依帕司他。見圖7。

2.3.5 腓總神經運動傳導速度(腓總MNCV) 共納入11個研究[6，8，10，12，14-19，21]，涵蓋945例患者，觀察組477例，對照組468例。分析結果表明異質性高(χ2=52.46，I2=81%,P<0.000 01),采用隨機效應模型;合并效應量WMD=5.46，95%CI(4.60～6.31)，差異有統計學意義(P<0.000 01)。結果表明在腓總MNCV改善方面，活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他優于單用依帕司他。見圖8。

圖4 活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他與依帕司他治療DPN顯效率森林圖

圖5 活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他與依帕司他治療DPN正中SNCV結局森林圖

圖6 活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他與依帕司他治療DPN正中MNCV結局森林圖

圖7 活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他與依帕司他治療DPN腓總SNCV結局森林圖

圖8 活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他與依帕司他治療DPN腓總MNCV結局森林圖

2.3.6 不良反應 所納入的17篇研究中，只有6項研究[7，8，15-18]提及了不良反應，其他研究均未提及不良反應。

2.4 研究偏倚分析

對納入的14篇記錄臨床有效率的文獻進行漏斗圖分析，結果顯示不完全對稱，提示可能存在發表偏倚,分析其原因可能是陰性結果未發表、方法學質量低及樣本量小等原因，具體見圖9。

亞組分析：對所納入的17篇文獻按照用藥方式聯合劑型分為4組，分別是湯劑口服組[7，9，11，15，16]，非湯劑口服組[6，12-14，17]，靜脈用藥組[10，19-21]，及外用熏洗劑組[5，8，18]。結果顯示:陳懷寧[10，19]等所在的靜脈用藥組異質性均較高；在正中神經感覺傳導速度改善方面，劉柳所在外用熏洗組[18]異質性較高；其他亞組分析結果異質性普遍較低，參考價值更高。

敏感性分析：對腓總神經運動傳導速度所納入的11篇文獻[6，8，10，12，14-19，21]逐一剔除進行敏感性分析，見表3，提示剔除后研究結果穩健，其余觀察指標所納入的文獻亦行敏感性分析，未見明顯異常。

圖9 有效率風險偏倚漏斗圖

表3 敏感性分析

3 討論

糖尿病周圍神經病變主要表現為肢體或軀干的麻、針刺樣疼痛、燒灼感等異常感覺，可伴隨腱反射的消失[22]。其中重要的原因之一就是糖尿病患者持續高血糖可使醛糖還原酶的活性增高，使山梨醇在神經細胞內聚積，從而引起神經細胞腫脹、變性,繼而功能受損。依帕司他對醛糖還原酶的活性具有較強的抑制作用，可減少神經細胞內山梨醇的聚積,從而改善神經細胞的功能；此外研究還發現依帕司他也能增強機體的抗氧化能力，降低組織的損傷，治療該病療效可靠[23]。但是單獨用依帕司他治療DPN，具有治療時間長、療效慢、隨用藥時間周期延長、藥物不良反應明顯等缺點。在我國，中西醫結合治療DPN的臨床報道逐漸增多，祖國醫學認為本病為消渴病逐漸發展加重而引發，可將其歸為“痹證”范疇。證型以氣虛血瘀證、陰虛血瘀證、寒凝血瘀證、痰瘀阻絡證等為主，活血化瘀的治則貫穿于治療的全過程[24]。因此活血化瘀類中藥制劑在該病的治療上運用尤為普遍，其作用機制在于活其血脈、化其瘀滯。現代藥理研究也表明：活血化瘀類中藥制劑在改善血流動力學和微循環、促進血管再生、抗血栓形成、抗血小板聚集等方面作用確切[25]。此Meta分析結果證實了活血化瘀類中藥制劑聯合依帕司他在改善糖尿病周圍神經病變的臨床有效率、正中神經感覺及運動傳導速度、腓總神經感覺及運動傳導速度方面皆優于單用依帕司他，結果具有一定參考價值。

但是本研究也存在一定的局限性。首先，本研究納入的17篇RCT中,Jadad 評分僅有2篇為高質量文獻，其余均為低質量研究；其次，納入的總樣本量較少，各研究間干預措施療程不等，以及觀察組的劑型不一，這些都可能導致各種偏倚的產生；最后，所有的研究均沒有開展隨訪，無法提供長期預后評估。因此今后需開展高質量、大樣本量的臨床隨機對照研究以進一步驗證。