單用他克莫司治療特發(fā)性膜性腎病的臨床分析

胡曉雨，王劉偉，楊自君，郭艷紅，唐琳

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腎內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

特發(fā)性膜性腎病(Idiopathic membranous nephropathy，IMN)是成人腎病綜合征最常見的病理類型之一[1]，其預(yù)后差異較大，40%～50%有持續(xù)大量蛋白尿的患者將在10 a后發(fā)展為終末期腎臟病[2]。2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南建議，對于有免疫抑制劑應(yīng)用指征的IMN患者，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑可作為一線治療方案(1B)[3]。但是，烷化劑同時(shí)存在骨髓抑制、性腺損害、出血性膀胱炎等嚴(yán)重副作用，限制了其臨床應(yīng)用。他克莫司作為一種新型的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitors，CNIs)，通過抑制T細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑，阻斷T細(xì)胞淋巴因子轉(zhuǎn)錄，抑制T細(xì)胞活化和增殖，從而起到免疫抑制作用，減少蛋白尿。近年來多項(xiàng)隨機(jī)對照研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合他克莫司在減少IMN患者蛋白尿方面療效確切[4-6]，但是長期口服糖皮質(zhì)激素亦存在股骨頭壞死、類固醇性糖尿病、中心性肥胖等副作用。2007年，Praga等[7]的隨機(jī)對照研究首次證實(shí)，單用他克莫司方案可以顯著降低IMN患者的蛋白尿。但該研究應(yīng)用保守治療方案作為對照組，未與經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑方案對比。本文擬通過與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服環(huán)磷酰胺方案對比，觀察單用他克莫司治療IMN的有效性及安全性。

1 資料和方法

1.1 研究對象選取2016年6月至2018年6月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科住院治療的IMN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～75歲；(2)腎活檢病理確診為IMN；(3)臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，24小時(shí)尿蛋白定量大于3.5 g，血清白蛋白小于30 g·L-1；(4)應(yīng)用單用他克莫司或者糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案治療；(5)初始治療時(shí)血清肌酐在正常范圍；(6)規(guī)律隨訪，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腎穿刺前6個(gè)月內(nèi)接受過糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療；(2)繼發(fā)性因素所致的膜性腎病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、藥物、腫瘤；(3)有嚴(yán)重的合并癥，如乙肝、丙肝、腫瘤、糖尿病；(4)有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如血栓栓塞、感染等。最終納入51例患者，根據(jù)初始治療方案分為兩組：他克莫司(TAC)組34例，環(huán)磷酰胺(CTX)組17例。

1.2 治療方法TAC組給予他克莫司治療起始劑量為0.05 mg·kg-1·d-1，分2次間隔12 h口服，6個(gè)月內(nèi)血藥濃度的目標(biāo)范圍為5～10 ng·mL-1；6個(gè)月后若已達(dá)到緩解狀態(tài)，則降低血藥濃度目標(biāo)范圍為4～8 ng·mL-1。CTX組給予口服環(huán)磷酰胺100 mg·d-1，累積劑量為8～12 g，同時(shí)口服潑尼松片0.5 mg·kg-1·d-1，8周后根據(jù)患者病情開始每4～8周減量5 mg。兩組患者的血壓控制目標(biāo)均為125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，給予未達(dá)目標(biāo)的患者血管緊張素受體拮抗劑或鈣通道阻滯劑控制血壓。給予水腫嚴(yán)重的患者抗凝藥物及利尿劑，給予伴有高脂血癥的患者他汀類降脂藥物。所有患者接受治療至少12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者初次就診時(shí)的臨床資料，包括性別、年齡、膜性腎病分期、收縮壓、舒張壓、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血清肌酐、血尿酸、空腹血糖、甘油三酯、總膽固醇、血清白蛋白、24小時(shí)尿蛋白定量、抗磷脂酶A2受體抗體定量等。收集每次隨訪時(shí)的血清白蛋白、24小時(shí)尿蛋白定量、血清肌酐、他克莫司血藥濃度，同時(shí)記錄不良反應(yīng)，如血糖升高、血壓升高、腎功能損害、感染等。

1.4 療效判斷根據(jù)2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織指南制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)。(1)完全緩解(CR)：24小時(shí)尿蛋白定量<0.3 g，腎功能正常，血清白蛋白>35 g·L-1。(2)部分緩解(PR)：24小時(shí)尿蛋白定量>0.3 g，但<3.5 g，且24小時(shí)尿蛋白定量比基線水平下降>50%，血清白蛋白正常或升高，腎功能穩(wěn)定。(3)無效(NR)：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，或因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止該方案治療。(4)總緩解(TR)：完全緩解(CR)和部分緩解(PR)。(5)復(fù)發(fā)：已經(jīng)獲得完全緩解或者部分緩解的患者，24小時(shí)尿蛋白定量再次大于3.5 g。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線臨床資料比較兩組患者基線時(shí)的一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、病理分期等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者基線臨床資料比較

注：1 mm Hg=0.133 kPa。

2.2 兩組患者治療緩解率比較在每個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)，兩組患者的總緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療緩解率比較

注：CR—完全緩解；PR—部分緩解；TR—總緩解；TR率—總緩解率。

2.3 兩組患者治療前后臨床指標(biāo)變化多因素方差分析表明，隨著時(shí)間變化，兩組患者24小時(shí)尿蛋白定量下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且時(shí)間和組別之間不存在交互作用，即隨著時(shí)間變化，兩種治療方法對于24小時(shí)尿蛋白定量影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.075)。在隨訪1、2個(gè)月時(shí)，TAC組24小時(shí)尿蛋白定量較CTX組更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但在隨訪3～12個(gè)月時(shí)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者24小時(shí)尿蛋白定量變化

注：處理因素主效應(yīng)，F(xiàn)=2.703，P=0.107；時(shí)間因素主效應(yīng)，F(xiàn)=20.613，P<0.01；兩者無交互作用，F(xiàn)=1.966，P=0.075；兩組患者24小時(shí)尿蛋白定量比較，aP<0.05。

不滿足球形分布而進(jìn)行多因素方差分析結(jié)果表明，隨著時(shí)間變化，兩組患者血清白蛋白水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，且時(shí)間和組別之間不存在交互作用，即隨著時(shí)間變化，兩種治療方法對于白蛋白水平影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.325)。在每個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)，兩組患者血清白蛋白的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清白蛋白水平變化

注：處理因素主效應(yīng)，F(xiàn)=1.002，P=0.322；時(shí)間因素主效應(yīng)，F(xiàn)=28.438，P<0.01；兩者無交互作用，F(xiàn)=1.195，P=0.325。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較兩組均無進(jìn)展為終末期腎臟病的患者。每例患者可能發(fā)生不止一種不良反應(yīng)。TAC組有11例患者發(fā)生13起不良反應(yīng)，包括4起腎功能損傷、2起糖耐量異常、3起感染、3起肢體震顫、1起消化道癥狀。CTX組有11例患者發(fā)生14起不良反應(yīng)，包括3起白細(xì)胞下降、2起轉(zhuǎn)氨酶升高、2起糖耐量異常、4起感染、3起消化道癥狀。兩組患者各種不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。CTX組不良反應(yīng)總發(fā)生率高于TAC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對比[n(%)]

注：a采用Fisher確切概率法。

2.5 兩組復(fù)發(fā)情況比較隨訪過程中，TAC組有4例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為11.8%，其中3例患者在他克莫司減量后復(fù)發(fā)，1例患者在他克莫司有效濃度范圍時(shí)復(fù)發(fā)；CTX組有1例患者獲得部分緩解后復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)率為5.9%。

3 討論

2002年，Debiec等[8]發(fā)現(xiàn)IMN為自身抗體介導(dǎo)的腎小球足細(xì)胞損傷。2009年，發(fā)表于新英格蘭雜志的一項(xiàng)研究提出，正常足細(xì)胞表面存在M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)，而IMN患者的血清中可以檢測到針對PLA2R的自身抗體[9]。這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步闡明了IMN的發(fā)病機(jī)制，為免疫抑制劑的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。考慮到該病的自發(fā)緩解率及免疫抑制劑多樣的副作用，免疫抑制劑種類的選擇和應(yīng)用時(shí)機(jī)對于患者的預(yù)后意義重大。他克莫司作為一種新型鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，最初被應(yīng)用于器官移植領(lǐng)域。它可以抑制T細(xì)胞內(nèi)鈣離子依賴性信號傳導(dǎo)通路，抑制T細(xì)胞活化和增殖；另一方面，通過抑制白介素-2基因的激活，抑制B淋巴細(xì)胞生長并產(chǎn)生一系列自身抗體，最終起到免疫抑制作用，達(dá)到治療腎小球疾病的目的[10]。2016年，Shen等[11]的研究亦提出他克莫司可以通過抑制嘌呤霉素氨基核苷誘導(dǎo)的足細(xì)胞損傷來減少蛋白尿。

2007年，Praga等[7]的隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)顯示，單用他克莫司方案在第6、12、18個(gè)月的緩解率分別達(dá)到了58%、82%及94%，顯著高于保守治療組。2017年，Liang等[12]的隨機(jī)對照研究也提出單用他克莫司在治療第12個(gè)月時(shí)達(dá)到了80%的緩解率，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈滴注環(huán)磷酰胺方案療效相當(dāng)。本研究中，單用他克莫司方案在治療12個(gè)月時(shí)的緩解率為79.4%，與既往研究相似。同時(shí)，本研究觀察到他克莫司可能在治療早期更快地減少蛋白尿(隨訪1個(gè)月時(shí)P=0.039，2個(gè)月時(shí)P=0.017)，但在之后的隨訪過程中，該差異并不顯著。

雖然他克莫司治療膜性腎病療效確切，但其腎毒性仍然是一個(gè)不可忽視的問題。他克莫司的腎毒性有兩種表現(xiàn)形式，包括急性腎毒性和慢性腎毒性。急性腎毒性可逆，與CNIs引起的腎小球入球小動(dòng)脈收縮，腎臟血流灌注下降相關(guān)。慢性腎毒性通過影響腎臟血管、小管間質(zhì)和腎小球這三大重要組成部分引起不可逆的腎功能損傷，而其診斷需要腎組織活檢明確[13-15]。本研究中，他克莫司組有4人發(fā)生了腎功能異常，其中3例在他克莫司減量后腎功能恢復(fù)正常。1例在觀察結(jié)束時(shí)腎功能仍未恢復(fù)，由于未行重復(fù)腎活檢，并不能確定該患者的腎功能損傷為他克莫司相關(guān)還是疾病本身進(jìn)展。該不良反應(yīng)也提示，治療過程中需要嚴(yán)密監(jiān)測他克莫司血藥濃度及腎功能變化。

本研究觀察到，他克莫司組其他的不良反應(yīng)還包括肢體震顫、糖耐量異常、感染等，經(jīng)過他克莫司減量或者對癥處理后上述不良反應(yīng)可緩解。環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組主要的不良反應(yīng)有白細(xì)胞下降、肝功能異常、消化道癥狀、感染等，其中1例患者因白細(xì)胞下降患肺部真菌感染，不得不更換為保守治療方案，并且需要長期抗真菌藥物治療。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)，即單用他克莫司方案與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對比，不良反應(yīng)更少，更溫和可控，但是這一結(jié)論仍需大樣本研究來證實(shí)。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，兩種治療方案發(fā)生的不良反應(yīng)種類有所不同，這提示在臨床工作中要綜合考慮患者的年齡、性別、免疫狀態(tài)以及是否有合并癥(如糖尿病、肝功能損傷)等因素制訂個(gè)性化的治療方案。

綜上所述，單用他克莫司方案治療IMN在短期內(nèi)有與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺相當(dāng)?shù)木徑饴剩野踩暂^高，值得臨床推廣使用。但是該方案對于腎臟的遠(yuǎn)期預(yù)后，仍需要大樣本、多中心、長期隨訪的隨機(jī)對照研究來證實(shí)。