尼非卡蘭在心律失常中的應用進展

成少永 張 健

泰達國際心血管醫院，天津市 300457

心律失常多見于各種心血管疾病，根據其發生時心率的快慢程度，能夠將其分成快速性心律失常與緩慢性心律失常兩大類，其中快速性心律失常可以導致血流動力學障礙，危及生命，目前其治療方法主要包括器械治療和藥物治療。臨床注射所用的尼非卡蘭為第Ⅲ類新型的抗心律失常藥物一種，其于20世紀90年代在日本批準上市，現已有十余年的臨床使用經驗，其主要對室性心律失常起到糾正的作用，能夠使心房與心室的有效不應期顯著的延長，從而以減緩心率以及延長QT間期，其對心內傳導的作用是不顯著的，能夠有效緩解心肌梗死后或者原發性的心室顫動以及室性心動過速。2014年尼非卡蘭批準在我國上市，但目前該藥在國內臨床上的使用缺乏一定的經驗，本文將就心律失常中使用尼非卡蘭做一綜述。

1 尼非卡蘭的作用機制

1.1 電生理特點 尼非卡蘭屬于單純性的鉀離子(K+)通道阻滯劑，其能夠將大部分心肌細胞內的K+通道阻斷，其中主要阻斷的是心房超快速性且延遲整流K+通道Ikur(緩慢性且延遲整流K+電流Iks將其除外)，該藥對K+通道所起到的阻滯效應表現出濃度依賴性，且主要以阻斷K+通道中的Ikr為主，進而使得心室與心房內肌細胞的有效不應期與其所產生的動作電位時程(APD)得以延長，從而使其產生抗心律失常的功效，其中對折返性的心律失常療效更為顯著[1]。

尼非卡蘭對鈉離子(Na+)通道無任何的阻斷作用，其不僅不會對β受體以及鈣離子(Ca+)通道產生影響，且對心肌細胞的傳導速度以及除極也無影響，因此通常情況下不會出現心動過緩以及血壓偏低等不良反應。但尼非卡蘭有可能會引起心室壁細胞發生不同程度的復極，除了會引起Q-T間期的延長，還會引起心室壁復極離散度的增加，進而致使尖端扭轉室性心動過速(Tdp)，此為該藥所引起不良反應最主要的一種[2]。

1.2 藥代動力學特點 尼非卡蘭單次靜脈給藥后，起效極快，血漿中的血藥濃度能夠立即達其峰值，且給藥劑量與血藥濃度呈現正比例的關系，與2～4h血藥濃度達其穩定水平，且該藥無蓄積作用。該藥代謝的主要器官為肝臟，參與其代謝過程中的酶類包含CYP3A4、2D6以及1A1。葡萄糖醛酸結合體為尼非卡蘭主要的代謝產物，其不存在藥理活性，原藥與該產物的M2活性基本上是相同的，但該產物濃度僅僅占原藥中的1/15，由此可得出尼非卡蘭發揮其藥理作用是以原形藥物為主的。尼非卡蘭與其代謝產物所排泄的主要臟器是腎臟，用藥24h其在尿液內的排出量約占給藥劑量的一半。

1.3 安全性 目前臨床對于尼非卡蘭相關的研究資料中，其對心臟所起的傳導功能以及負性變力性功能是無影響的，所出現的不良反應包含Q-T間期發生延長與Tdp等心臟問題、實驗室指標(如谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、乳酸脫氫酶)的異常等，因此禁用于QT 間期顯著延長的患者。使用胺碘酮注射劑時，不應使用該藥；該藥可用于Tdp的預防及處理：須在持續性且嚴格心電監護條件下進行使用，并需密切關注患者的Q-T間期，當Q-T間期時長>0.6s時，需減量甚或停藥，以避免患者發生低鉀血癥；停藥后，需給予硫酸鎂靜脈注射甚或安裝臨時人工起搏等。其他抗心律失常的藥物與尼非卡蘭同用相關研究甚少，故其有效性以及安全性目前尚未明確，還需進行更多的相關臨床觀察。

2 尼非卡蘭的臨床應用

2.1 急性冠狀動脈綜合征并發心律失常 尼非卡蘭能夠有效地終止急性心梗患者并發的室速、室顫，日本該藥上市后，對此研究發現其對所并發的室速、室顫轉復率依次為64.8%(94/145)、50.9%(27/53)[3]；有研究發現4例急性廣泛前壁心梗患者，在醫治的過程中再次灌注后2～2.5d以內發作室速/室顫，利多卡因或/和普魯卡因酰胺藥物醫治沒有效，給予尼非卡蘭之后室顫得以緩解[4]。

2.2 心肺復蘇 當室顫導致心臟驟然停止時，在心臟復蘇的時段，比較有效果的做法就是電除顫，患者在進行心肺復蘇、腎上腺素以及電復律等一系列治療無效后，可嘗試使用尼非卡蘭快速性的靜脈給藥(盡可能在1min內給藥完畢，負荷劑量)，然后進行電復律。臨床對尼非卡蘭相關結果表示，該藥于給藥后的2.5s即達其藥理作用的峰值，室速緩解所需時間的均值<10s；對于電除顫無效的室顫，給予負荷劑量的藥物后，明顯提高室顫患者電除顫治療的成功率[3-5]。

2.3 圍手術期并發的室速、室顫 圍手術期能夠對患者生命造成威脅的心律失常即是室性心律失常，持續發生的室速或室顫通常提示的是患者較差的近期和遠期預后，患者在住院期間該類心律失常的死亡率可達20%～50%，且其復發率也高達40%，其中在術后的2年內因心因性死亡的患者數占20%，對此有關的文獻報道明確表明尼非卡蘭可使室速得到有效終止[6-7]。當患者室速或室顫得到有效糾正后，應按照復蘇后CRP指南所指明的措施對患者進行相關干預以穩定患者的病情，并對可能引起心臟驟停的各種可逆性相關因素采取提前干預，包括糾正組織缺氧、電解質紊亂、心功能衰竭及進行充分血運重建。

2.4 心房撲動、心房顫動 心房撲動(房撲)：國外兩項對房撲使用尼非卡蘭治療的相關研究顯示，單次使用負荷劑量的該藥治療房撲，房撲可得到有效的轉復，轉復率分別為77.4%(24/31)、89.5%(34/38)，房撲持續時間少于72h的患者使用尼非卡蘭的效果優于持續時間長于72h的患者[8-9]。

心房顫動(房顫)：相關研究顯示，單次使用負荷劑量的尼非卡蘭治療房顫，除顫效果顯著的改善，除顫轉復率分別為75.0%(18/24)、92.9%(39/42)，并可降低除顫閾值[10-11]。危重病患者發生房顫是會引起致命性的血流動力學變化，此時需盡快行電復律治療，而這時電復律常常顯效率不高，但給予尼非卡蘭后除顫成功率明顯增加。2009年《日本抗心律失常藥物指南》中，已將尼非卡蘭作為6種心律失常治療的常規性用藥，同時指出該藥靜脈給藥作為房撲以恢復竇律的首選藥物；2017年《注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應用中國專家共識》[2]中“臨床證據”部分中關于“其他類型的心律失常”做出相關推薦。

2.5 心臟埋藏式轉復除顫器(ICD) 植入ICD的患者電風暴的誘發率為10%～30%，而多次ICD產電會致使心肌受損進而引發左室機能再次惡化以及高速心律失常，應用尼非卡蘭不僅能夠降低ICD電風暴并發室速、室顫的風險，還可減低惡性室性心律失常患者致死概率。住院期間，植入ICD的患者出現發作電風暴，應選取將尼非卡蘭與胺碘酮兩者同用以抑制VT的復發，而對于多形性的VT/VF或者無脈性且非自限性的VT發作時，應將尼非卡蘭或胺碘酮作為其首選的用藥[3,5]。

3 尼非卡蘭臨床首選用藥的心律失常

3.1 室速單形性 室速單形性且持續性的患者出現血流動力學的不穩定，而行直流電復律治療無效的患者，尼非卡蘭為其首選藥物；室速單形性且持續性的患者無論其心功能正常與否，如若患者血流動力學穩定，則可選用尼非卡蘭為終止室速發作的首選用藥；室速單形性且持續性患者使用ICD治療，患者如若發生電風暴，尼非卡蘭為其首選藥物。

3.2 室速多形行或無脈性、室顫 室顫、多形行或無脈性室速持續性的發作，且行直流電復律治療無效的患者，尼非卡蘭為其首選藥物；室顫、多形行或無脈性室速反復性的發作，尼非卡蘭為終止其發作的首選用藥。

3.3 其他快速心律失常 其他種類的快速心律失常使用尼非卡蘭，國外對此進行了觀察，于日本《抗心律失常藥物治療指南》中對此進行詳細敘述。目前國內尚無相應的臨床應用數據和經驗，對于患者發生房撲、非持續性室速以及房顫等的心律失常，采取常規性的治療無效后，可嘗試使用尼非卡蘭。

4 尼非卡蘭使用的時機及禁忌證

4.1 使用時機 胺碘酮不能使用或者使用無效的條件下：(1)臨床上突發室速、室顫且急需使用藥物處理，此時可考慮優先使用尼非卡蘭；(2)既往發生室速、室顫，但靜脈注射胺碘酮不能得到有效救治者，此時可考慮優先使用尼非卡蘭；(3)已使用有效口服胺碘酮劑量治療的患者，出現室速、室顫的復發，此時可考慮優先使用尼非卡蘭(其使用劑量應注意減量)；(4)有使用胺碘酮相對應的風險，或出現該藥的不良反應等，可考慮優先使用尼非卡蘭。

4.2 禁忌證 臨床慎用患者：(1)患者出現明顯的竇性心動過緩；(2)患者心臟的傳導功能出現障礙；(3)患者血鉀偏低，應該待血鉀得以糾正后方可使用；(4)患者腎臟或肝臟等臟器功能出現嚴重的障礙；(5)患者年齡偏高。臨床禁用患者：(1)患者心電圖示Q-T間期出現顯著的延長；(2)患者現已在使用胺碘酮注射劑；(3)原則上，孕婦或育齡期的婦女應嚴禁使用，如若情況特殊，則需在醫師指導下謹慎使用。

綜上所述，尼非卡蘭可使圍手術期發生的室性心律失常及心肺復蘇起到改善作用；可升高房顫電復律的醫治率，并且對于隱藏型心臟反復消顫也會有很好效果。同時在使用尼非卡蘭應嚴格掌握其作用機理、使用最佳時機以及禁忌證等。國內對尼非卡蘭的研究甚少，為此還需要進一步的積累和總結相關臨床資料及經驗，以對其進行相關的完善與更新，使其更好的應用于臨床心律失常的治療上。