烏司他丁在深低溫停循環狀態下對體外循環患者肺功能的改善效果及其對血清炎性因子的影響

陳 師

湖南省常德市第一人民醫院心胸外科 415000

體外循環(Cardiopulmonary bypass，CPB)自1953年被成功使用后，經過60多年的發展，現已成為心臟手術中的基礎性輔助手段之一[1]。但體外循環后患者容易出現肺組織受損、肺功能下降、細胞炎性因子異常等問題，嚴重影響了患者心臟術后的預后，甚至導致死亡。目前臨床研究多認為，體外循環所引起的上述問題多與中性粒細胞激活蛋白酶、氧自由基及細胞因子等有關，從而引起器官損傷[2]。烏司他丁作為臨床常用的蛋白酶抑制劑類麻醉藥，能有效減輕體外循環下心臟手術患者肺損傷，并通過降低細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)水平，以達到保護肺功能的作用[3]。但烏司他丁在深低溫停循環(Deep hypothermic circulatory arrest，DHCA)手術狀態下對患者肺功能的改善效果及其對細胞炎性因子的影響機制仍無統一結論，且相關研究仍較少[4]。鑒于此，本研究觀察、分析了烏司他丁在深低溫停循環狀態下對體外循環患者肺功能的改善效果及其對細胞炎性因子的影響，現將過程和結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本醫院2014年1月—2019年1月收治并確診的80例體外循環行主動脈弓置換術治療的患者作為本次研究對象，按照計算機隨機數字自動分組將其分成對照組40例與觀察組40例。其中，對照組年齡26～70歲，平均年齡(42.28±2.30)歲；體重41～75kg，平均體重(53.21±5.21)kg；男23例，女17例。觀察組年齡29～70歲，平均年齡(42.19±2.36)歲；體重43～75kg，平均體重(53.61±4.81)kg；男26例，女14例。兩組在年齡、性別和體重等一般情況比較，差異無統計學意義(P>0.05)，存在統計學可比性。

1.2 入選標準 (1)納入標準：①已簽署知情同意書，對本研究過程知情且同意；②非行急診手術者；③年齡≤70歲；④意識清楚，遵從醫囑，堅持完成療程，資料完整者。(2)排除標準：①左室射血分數<45%；②冠狀動脈旁路移植術、瓣膜手術及二次心臟手術者；③有慢性阻塞性肺病、上呼吸道感染者；④精神疾病者；⑤術前使用免疫調節劑或類固醇激素類藥物治療者。

1.3 方法 兩組患者的手術、麻醉及體外循環均由同一組醫護人員完成，采用靜脈吸入復合麻醉法，以舒芬太尼、維庫溴銨、咪達唑侖靜脈誘導，丙泊酚和舒芬太尼持續泵入維持。術中適當通氣，呼氣末正壓通氣維持在5～8cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)，體外循環期間停用呼吸機。選擇正中手術切口，鎖骨下動脈插管供血，右心房與左心室引流分別通過單根二級管插入、右上肺靜脈插管。使用醋酸林格氏液500ml與羥乙基淀粉1 000ml行體外循環預充，當激活全血凝固時間>480s即行轉機，非搏動灌注流量維持在2.4～2.8L/(min·m2)，含血停搏液順逆行灌注，溫度控制在4～6℃，主動脈阻斷時間為低溫誘發心室顫動后。當直腸溫度為20～22℃，即可停止體外循環，并以5～10ml/kg的灌注流量進行選擇性順行腦灌注，遠端吻合以開放性主動脈技術進行操作，完成后，再行近端吻合，并恢復體外循環；當直腸溫度>35℃，再停止體外循環。主動脈弓置換術后給予呼吸機支持，當患者恢復自主呼吸且血流動力學指標穩定后，拔除氣管插管。觀察組患者于麻醉誘導后、主動脈阻斷前及開放前給予注射用烏司他丁(廣東天普生化醫藥股份有限公司，國藥準字H20040476)，劑量為2萬IU/kg，加入體外循環機中。對照組分別在相同時期，加入相同體積的生理鹽水，且其他條件與觀察組相同。

1.4 觀察指標 比較兩組圍手術期相關指標、手術前后肺功能和炎性指標，并統計術后肺部并發癥發生率。(1)圍手術期相關指標包括術后24h胸骨后引流量、機械通氣和心臟病監護室(CCU)停留時間。(2)炎性指標包括D-二聚體(D-D)、血清淀粉樣蛋白A(SAA)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和腫瘤壞死因子(TNF-α)，抽取患者清晨空腹外周靜脈血5ml，采用賽科希德全自動凝血測試儀SF-8100(北京賽科希德科技發展有限公司)進行檢測，時間為術前1d和術后12h。(3)肺功能指標包括氣道阻力、靜態肺順應性、動態肺順應性和肺泡動脈氧分壓差值，采用AS-507肺功能測定儀(日本MINATO醫科學)進行檢測，時間為術前1d和術后12h。

2 結果

2.1 兩組圍手術期相關指標比較 兩組術后24h胸骨后引流量比較，差異無統計學意義(P>0.05)。但觀察組的機械通氣和CCU停留時間均明顯短于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組圍手術期相關指標比較

2.2 兩組手術前、后血清炎性指標比較 兩組術前D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α數值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與術前比較，兩組術后D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α數值均明顯升高(P<0.05)，但觀察組術后各項炎性指標均明顯低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組手術前、后肺功能指標比較 兩組術前氣道阻力、靜態肺順應性、動態肺順應性和肺泡動脈氧分壓差值比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。與術前比較，兩組術后的氣道阻力明顯升高(P<0.05)，靜態肺順應性、動態肺順應性和肺泡動脈氧分壓差值均明顯降低(P<0.05)。但觀察組術后氣道阻力和肺泡動脈氧分壓差值均明顯低于對照組(P<0.05)，動、靜態肺順應性均明顯高于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組手術前、后血清炎性指標比較

注：與術前比較，▲P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

表3 兩組手術前、后肺功能指標比較

注：與術前比較，▲P<0.05；與對照組比較，#P<0.05。

2.4 兩組術后肺部并發癥發生情況比較 觀察組的術后肺部并發癥發生率明顯低于對照組，組間差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組術后肺部并發癥發生情況比較

注：兩組并發癥發生率比較，χ2=5.165,P=0.023。

3 討論

體外循環讓直視下行主動脈弓置換手術成為可能，但在體外循環期間容易因內毒素釋放、心肺和血液之間的流轉管道接觸、低溫、再灌注損傷等，而激發患者的多種細胞呈炎癥反應性改變，從而出現全身炎癥反應綜合征，并對心、肺、腎等多個臟器造成損傷，尤其是在粒細胞、血小板肺內聚集的影響下，對腎臟的損傷更明顯[5]。此外，體外循環期間可促進D-D、SAA、hs-CRP、TNF-α等血清炎性因子的釋放，從而在肺血管系統中出現大量的中性粒細胞聚集，引起細血管內皮細胞腫脹，間質組織中的蛋白水解酶水平異常升高，肺泡充血，最終導致患者在心臟術后出現肺不張、起到阻力升高、肺順應性減低及肺泡動脈氧分壓值下降等，直接影響肺功能[6]。有研究表明深低溫停循環狀態下血清炎性因子的釋放與肺功能降低之間呈正相關關系[7]。因此，有必要進一步探討如何在深低溫停循環狀態下減輕體外循環操作對患者肺功能的損傷并調控炎性因子水平。

烏司他丁是一種非肽類蛋白酶抑制劑，也是保護機體免受炎性損害的重要物質，在臨床被廣泛用于膿毒癥、重癥感染、嚴重創傷和急性循環障礙等治療[8]。近年來，有研究提及烏司他丁可減輕常溫下體外循環導致的肺損傷，至于深低溫停循環狀態是否具有相同藥效這方面所涉及的報道較少。本研究對40例深低溫停循環狀態下體外循環患者采用了烏司他丁治療，結果顯示兩組術后D-D、SAA、hs-CRP和TNF-α數值均較術前明顯升高，但觀察組術后各項炎性指標均明顯低于對照組。這提示烏司他丁可有效降低深低溫停循環狀態下體外循環患者術后血清炎性因子水平，與劉戀等[9]所報道的觀點相符。其原因可能是烏司他丁是一種廣譜的酶抑制劑，可阻斷NF-KB信號通路傳導，調節細胞中內外離子的穩定，預防細胞內鈣離子超負荷，穩定細胞膜，抑制炎性因子過度釋放，阻斷炎癥級聯反應[10-11]；并阻斷炎癥介質與白細胞之間的效應聯系，減少炎性趨化因子的釋放，防止白細胞過度激活，減輕白細胞對外周組織的浸潤，進而減少術后炎癥反應[12]。此外，研究顯示兩組術后的氣道阻力較術前明顯升高，靜態肺順應性、動態肺順應性和肺泡動脈氧分壓差值均明顯降低。但觀察組術后氣道阻力和肺泡動脈氧分壓差值均明顯低于對照組，動、靜態肺順應性均明顯高于對照組，這在相關研究[13]中也得到了證實。其可能機制是因為烏司他丁可下調內皮細胞表達ICAM-1，減少白細胞黏附內皮細胞，從而有效減少肺內白細胞和中性粒細胞的聚集，減輕炎癥細胞對支氣管細胞的浸潤，緩解氣道高阻力狀態[14]；另一方面可能是因為烏司他丁是人尿液中提取的尿蛋白酶抑制劑，可有效抑制多型核粒細胞彈性蛋白酶的活性，減小肺部毛細血管通透性，減少血管外肺水來改善循環灌注和組織氧合作用，從而改善肺泡微循環和彌散功能，緩解肺間質水腫狀況，并調節肺部順應性[15]。而觀察組的機械通氣、CCU停留時間以及術后肺部并發癥發生率均明顯少于對照組。這是因為烏司他丁通過抑制炎癥因子的釋放與合成以及改善肺部微循環等途徑，減輕體外循環對肺組織的受損程度，從而降低肺部并發癥，促進患者術后康復。

綜上所述，烏司他丁可有效降低深低溫停循環狀態下體外循環患者術后血清炎性因子水平，減輕肺功能損傷，并減少肺部并發癥發生，縮短機械通氣和重癥監護室停留時間，促進患者恢復，在臨床上具有重要的應用前景。