動脈內灌注替羅非班治療進展性缺血性腦卒中的療效及安全性

張竹 李東仕 劉新通

進展性缺血性腦卒中(progressive ischemic stroke,PIS)是指發病后6 h～1 周內出現的神經功能缺損癥狀,經積極臨床治療,但病情仍呈進行性或階梯式加重,臨床上約占腦梗死的1/3,是缺血性腦卒中中較為嚴重的一種［1］。由于進展性缺血性腦卒中患者大多錯過最佳溶栓時間,常預后不佳,目前對于進展性缺血性腦卒中仍無達成共識的有效治療方案,因此如何有效處理進展性缺血性腦卒中是本領域研究的熱點之一。進展性缺血性腦卒中的發病機理中,動脈粥樣硬化通常是其始發因素,其中心環節是血小板激活聚集以及由此導致的血栓形成,因此普遍認為最有效的治療措施是防止血小板聚集［2］。目前在臨床上推薦使用的只有阿司匹林和氯吡格雷［3］。替羅非班(Tirofiban)是一種新型抗凝劑,通過拮抗非肽類血小板Ⅱb/Ⅲa(glycoproteinⅡb/Ⅲa)受體而發揮作用,能劑量依賴性地抑制各種刺激誘導的血小板聚集,消除新形成的血栓,包括含有纖維蛋白的血栓［4］,其可作用于微循環,改善腦灌注［5］。目前,替羅非班廣泛應用在急性冠狀動脈綜合征中,并有循證醫學證據支持［6］。國外研究發現急性缺血性腦卒中患者中靜脈使用替羅非班可獲益,并無增加出血事件［7,8］,靜脈或動脈溶栓欠佳的患者動脈內灌注替羅非班能改善罪犯血管血流速度［4,9］。然而替羅非班在進展性缺血性腦卒中治療是否能獲益,存在較大爭議［10,11］。本研究對本科收治的53 例進展性缺血性腦卒中患者進行了回顧性分析,比較了動脈應用替羅非班與傳統的雙抗治療后療效差異,并探討其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017 年1 月～2018 年10 月就診的53 例進展性缺血性腦卒中患者作為研究對象,根據治療方法不同分為實驗組(24 例)與對照組(29 例)。對照組男19 例、女10 例,平均年齡(65.27±11.13)歲；實驗組男19 例、女5 例,平均年齡(64.89±11.24)歲。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。該項研究通過了本院倫理委員會的批準,并獲得患者及家屬知情同意。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 所有患者均符合2014 年修訂的中國急性缺血性腦卒中診治指南中腦卒中的診斷標準［12］；經頭顱影像學檢查［CT/磁共振成像(MRI)］發現有確定的腦梗死部位；入院前沒有進行溶栓治療；入院后早期進行過常規治療,但1 周內神經功能缺損癥狀仍然加重,且用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS) 進行評分,與入院時比較增加1 分。

1.2.2 排除標準 年齡＜18 歲或＞80 歲；有血液系統疾病,如出血或有出血傾向者；近1 個月內有外傷或手術者；心、肺、肝、腎器官功能嚴重受損者；有過替羅非班藥物過敏史；女性三期(妊娠期、哺乳期、月經期)患者；嚴重高血壓或經藥物控制收縮壓＞180 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓＞100 mm Hg 者；晚期惡性腫瘤,預期生存期少于3 個月患者。

1.3 方法 對照組患者出現神經功能缺損癥狀進展后均接受雙抗(拜阿司匹靈100 mg,硫酸氫氯吡格雷片75 mg)抗血小板聚集,他汀穩定斑塊及支持對癥等綜合治療。實驗組患者在病情進展后行全腦血管造影術,術中予以責任動脈內灌注替羅非班(10 μg/kg),術后根據病情按0.01 μg/(kg·min)速度維持24 h 泵入,停泵前6 h 予以雙抗,后續綜合治療與對照組相同。

1.4 觀察指標 由兩名神經專科醫生分別對患者在治療前,治療后24 h、7 d 進行NIHSS 評分,出院時行mRS 評分,比較兩組患者的出血情況、死亡情況,治療后24 h 病情。

1.5 統計學方法 采用SPSS19.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前,治療后24 h、7 d 的NIHSS 評分及出院時mRS 評分比較 治療前,兩組NIHSS 評分比較,差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后24 h、7 d,實驗組的NIHSS 評分均低于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。實驗組出院時mRS 評分低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前,治療后24 h、7 d 的NIHSS 評分及出院時mRS 評分比較(±s,分)

表1 兩組治療前,治療后24 h、7 d 的NIHSS 評分及出院時mRS 評分比較(±s,分)

注：與對照組比較,aP＜0.05

2.2 兩組出血情況及死亡情況比較 實驗組血尿2 例、梗死后出血轉化2 例；對照組血尿3 例、牙齦出血1 例、梗死后出血轉化1 例。實驗組出血率16.67%與對照組的17.24%比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組均無死亡病例。

2.3 兩組治療后24 h 病情比較 治療后24 h,對照組病情持續進展率為86.21%(25/29),高于實驗組的8.33%(2/24),差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

進展性缺血性腦卒中是神經內科常見的臨床疾病,目前對其治療缺乏共識,進展性缺血性腦卒中的病因研究較多,機制不明,普遍認為大動脈粥樣硬化斑塊的形成是其發病基礎,在某些因素誘發下,血小板激活凝集形成血栓,使血管內腔狹窄或堵塞,不穩定的栓子經反復脫落,使得病情呈階梯樣加重［13,14］。在合適時間窗內溶栓治療是急性缺血性腦卒中的一種有效的治療方式,但目前只有不到2%接受重組組織型纖溶酶原激活劑(rtPA)溶栓［15］,進展性缺血性腦卒中患者大多錯過最佳溶栓時間,預后常不佳,近年來血管內介入治療為卒中患者提供了重要的再通治療,但接觸溶栓或拉栓治療同樣有嚴格的時間窗限制,對于進展性缺血性腦卒中患者的治療帶來了具大的挑戰。

糖蛋白(Gp)Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑是一種高度選擇性的血小板拮抗劑,通過可逆阻斷纖維蛋白結合受體［5］,有效地抑制血小板聚集。替羅非班是一種高度選擇性的GPⅡb/Ⅲa 受體抑制劑,其起效快,給藥后作用時間短［16］,已獲美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準,即使是急性冠狀動脈綜合征48 h 以上也已得到FDA 批準。替羅非班在急性冠狀動脈綜合征中已得到廣泛應用,其安全性及有效性已得到有效驗證［6］。然而替羅非班在缺血性腦梗死中應用,尚處于初步研究階段,有動物實驗表明經替羅非班處理的顱內血栓性閉塞所致的腦梗死,預后良好,具有很高的有效性及安全性［17］,Sicbler 等［18］進行替羅非班急性缺血性卒中安全性試驗表明,在腦梗死發病后3～22 h 內靜脈給予替羅非班治療,結果顯示,替羅非班不會增加出血風險。在為期5 個月的隨訪過程中,替羅非班組病死率較低。因此,與其他藥物比較,替羅非班的治療時間窗更寬,而且安全有效。有眾多研究表明,替羅非班與rtPA/尿激酶聯合應用,可提高血管再通率,并無增加顱內出血發生率［19］。國外學者在小樣品急性腦梗死患者中動脈內灌注替羅非班同樣證實其有效性及安全性［4,9］。本研究對超溶栓時間窗的急性進展性腦梗死患者予以動脈內灌注聯合靜脈使用替羅非班,患者治療后24 h、7 d 的NIHSS 評分、出院時mRS 評分明顯低于只使用雙抗組患者,差異有統計學意義(P＜0.05)。說明替羅非班可顯著改善進展性缺血性腦卒中患者神經功能缺損癥狀,提高日常生活能力。在臨床工作中,經常發現聯合應用雙抗治療癥狀仍然加重的進展性缺血性腦卒中病例。在本研究中,盡管對出現神經功能缺損癥狀進展的患者啟動雙抗,但絕大部分患者在24 h 內癥狀仍有持續加重,而啟用替羅非班患者則可有效終止癥狀加重,因而替羅非班可能是一個更好的選擇。在出血等不良事件中,替羅非班應用組和雙抗組并無統計學差異,說明替羅非班動脈內灌注具有安全有效性,但與溶栓藥物相比,替羅非班治療時間窗更寬。

綜上所述,超溶栓時間窗的急性進展性缺血性腦卒中患者應用替羅非班治療可以有效控制進展性神經功能損害,出血性風險也未見明顯增加。顱內動脈內灌注替羅非班不失為一種比較有效安全的處理進展性缺血性腦卒中的措施。鑒于本研究為單中心小樣本病例觀察,進一步驗證替羅非班在進展性缺血性腦卒中的治療效果需要進行擴大樣本以及多中心臨床試驗研究。