珠海市婦幼保健院重型β-地中海貧血患兒的治療現狀及不規范治療原因

段麗 黎瞳 王峰

[摘要]目的 調查重型β-地中海貧血（β-TM）患兒不規范治療情況及原因，以減少不規范治療比例，提高患兒的生存狀態。方法 選取2018年1～12月珠海市婦幼保健院收治的57例β-TM患兒作為研究對象，調查其輸血、祛鐵、鐵過載情況、不規范治療的原因。結果 57例β-TM患兒中，不規范輸血患兒13例（22.8%），不規范祛鐵患兒17例（34.0%）。57例β-TM患兒中，不規范輸血原因分別為家庭經濟困難10例（17.5%），家長不重視3例（5.3%）;50例需使用祛鐵藥物的患兒中，不規范祛鐵原因分別為家庭經濟困難11例（22.0%），藥物副作用3例（6.0%），家長不重視3例（6.0%）。規范輸血患兒與不規范輸血患兒的血清鐵蛋白（SF）水平比較，差異無統計學意義（P>0.05）;不規范祛鐵患兒的SF水平高于規范祛鐵患兒，差異有統計學意義（P<0.05）。結論 β-TM患兒的不規范治療比例偏高，大部分與經濟困難有關，增加未成年人醫療保險受益人群有助于降低不規范治療比例，改善患兒預后。

[關鍵詞]重型β-地中海貧血;兒童;治療;鐵過載

[中圖分類號] R556.61? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（c）-0159-04

Current status of treatment for children with β-thalassemia major in Zhuhai Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital and reasons for non-standard treatment

DUAN Li? ?LI Tong? ?WANG Feng

The First Department of Pediatrics， Zhuhai Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital in Guangdong Province， Zhuhai? ?519000， China

[Abstract] Objective To investigate the non-standard treatments of children with β-thalasemia major （β-TM） and its causes， so as to reduce the proportion of non-standard treatments and improve the survival status of children. Methods A total of 57 cases of β-TM children treated in Zhuhai Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital from January to December in 2018 were selected as the subjects， and the blood transfusion， iron removal， iron overload and the causes of non-standard treatment were investigated. Results Among the 57 children with β-TM， there were 13 children （22.8%） with irregular blood transfusion and 17 children （34.0%） with non-normative iron removal. Among the 57 children with β-TM， the reasons for irregular blood transfusion were 10 cases （17.5%） of family financial difficulties， and 3 cases （5.3%） of parents′ neglect. Among the 50 children who needed to use iron removing drugs， the causes of non-normative iron removal were 11 cases （22.0%） of family financial difficulties， 3 cases （6.0%） of side effects of drugs， and 3 cases （6.0%） of parents′ neglect. There was no significant difference in serum ferritin （SF） between regular and irregular blood transfusion groups （P>0.05）. The SF level in non-normative iron-removing group was higher than that in normative iron-removing group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The proportion of non-standard treatments of children with β-TM is high， most of which are related to economic difficulties. Increasing the income of medical insurance for minors will help to reduce the proportion of non-standard treatments and improve the prognosis of children with β-TM.

[Key words] β-thalasemia major; Children; Treatment; Iron overload

地中海貧血是我國最常見的遺傳性溶血性疾病，根據不同珠蛋白基因異常所引起的珠蛋白肽鏈受抑制情況不同，分為α和β地中海貧血兩種類型。其中重型β-地中海貧血（β-thalasemia major，β-TM）是臨床關注的重點。造血干細胞移植是可以根治β-TM的方法，但由于人類淋巴細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）全相合供者缺乏、移植后移植物抗宿主病等并發癥，限制了造血干細胞治療的應用。而慢病毒載體基因治療雖已被證實其安全性和有效性，但同樣有許多因素，如有效的干細胞數量和質量、基因轉導效率、基因表達水平和移植前預處理方案的毒性等限制其臨床應用[1-2]。目前，規范化的長期輸血和祛鐵治療是β-TM患兒最常用、最關鍵的措施[3]，但在我國，仍有部分β-TM患兒未規范治療，導致鐵過載引發臟器功能衰退、生長發育落后以及生存時間明顯縮短[4-5]。這給患兒、家庭和社會都帶來了極大的負擔。本研究選取我院收治的57例β-TM患兒作為研究對象，調查分析患兒的治療情況，了解其不規范治療的原因，旨在為降低β-TM患兒的不規范治療比例、改善預后提供參考，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1～12月珠海市婦幼保健院收治的57例β-TM患兒作為研究對象，其中男30例，女27例;年齡6個月～14歲，平均（6.38±3.19）歲。納入標準：①符合2017年中華醫學會兒科學分會血液學組所制定的β-TM的診斷標準[3];②年齡≤14歲;③患兒家長知情同意本研究。排除標準：①不符合β-TM診斷的其他地中海貧血患兒;②合并其他地中海貧血基因的β-TM患兒。本研究已經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2方法

所有納入研究的患兒，由主治醫師詢問其年齡、性別、輸血及祛鐵藥物的使用情況，評估患兒是否規范治療;調查患兒不規范治療的原因;患兒無感染征象前提下禁食3～8 h后，清晨采集空腹靜脈血樣3 ml，送檢驗科用化學發光法檢測血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）。

診斷標準：①按照高劑量輸血方案進行輸血視為規范輸血：當血紅蛋白<90 g/L時啟動輸血計劃，每次輸注同型少白細胞紅細胞0.5～1單位/10 kg，3～4周輸血1次，每次輸血時間為3～4 h，輸血后血紅蛋白維持在90～140 g/L[3]，未達到上述要求者為不規范輸血;②規范袪鐵包括袪鐵時機和袪鐵藥物使用2個方面。袪鐵時機：輸血次數≥20次或SF>1000 μg/L開始袪鐵[6]。SF<1000 μg/L可暫停使用袪鐵劑。袪鐵藥物使用：a.2歲以上，給予去鐵胺（得斯芬，瑞士諾華制藥有限公司，生產批號：SCE15）單藥20～40 mg/kg，用注射用水5 ml稀釋后皮下注射，每天8～12 h，每周使用5～7 d;地拉羅司（恩瑞格，瑞士諾華制藥有限公司，生產批號：SLT13）單藥20～30 mg/kg，每天1次口服;b.6歲以上，給予去鐵酮片（奧貝安可，加拿大貝泰克制藥有限公司，生產批號：PY2571）75 mg/kg，每天分3次口服;c.單藥袪鐵效果欠佳或副作用大可改為去鐵胺+去鐵酮聯合方案，去鐵胺20～40 mg/kg用注射用水5 ml稀釋后皮下注射，每天8～12 h，每周使用5 d+去鐵酮75 mg/kg每天分3次口服，每周口服7 d。③鐵過載診斷標準：SF>1000 μg/L[6]。

1.3統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，不符合正態分布的轉換為正態分布，再行統計學分析;計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1患兒的治療情況

57例β-TM患兒中規范輸血44例（77.2%），不規范輸血共13 例（22.8%）。50例需使用祛鐵藥物的患兒中，規范祛鐵33例（66.0%），不規范祛鐵17例（34.0%）。

2.2患兒的SF水平

規范輸血患兒的SF為（2338.52±1634.07）μg/L，不規范輸血患兒的SF為（3642.62±1451.31）μg/L;規范輸血患兒與不規范輸血患兒的SF水平比較，差異無統計學意義（t=0.940，P>0.05）。規范祛鐵患兒的SF為（2187.99±930.77）μg/L，不規范祛鐵患兒的SF為（4260.88±1657.48）μg/L;不規范祛鐵患兒的SF水平高于規范祛鐵患兒，差異有統計學意義（t=0.022，P<0.05）。

2.3患兒的不規范治療原因

13例不規范輸血患兒中，不規范輸血原因分別為：家庭經濟困難10例（占患兒總數的17.5%），家長不重視3例（占患兒總數的5.3%）。17例不規范祛鐵患兒中，不規范祛鐵原因分別為：家庭經濟困難11例（占需祛鐵患兒總數的22.0%），藥物副作用3例（占需祛鐵患兒總數的6.0%），家長不重視3例（占需祛鐵患兒總數的6.0%）。

3討論

對于未接受造血干細胞移植的患者，β-TM的最主要治療方法為規范性長期輸血和祛鐵。不接受輸血治療的患兒預期壽命僅5歲，僅接受不規則輸血治療的患者，預期壽命13～19歲，接受規則高量輸血但不行祛鐵治療的患者預期壽命在20歲以上，接受規則高量輸血和系統正規祛鐵治療的患者可長期存活[7]。

由于β-TM患兒依賴長期輸血和祛鐵，且隨著患兒年齡增大，輸血量和祛鐵劑用量增加，治療費用日益增加。國外因實行全民醫保或國家對弱勢群體（老人、兒童、病殘或失業者）實行基本醫保，地中海貧血患者和家庭很少擔心和考慮自己的醫療費用。目前我國兒童的基本醫療保險尚不完善，地中海貧血僅能報銷部分醫療費用，“看病貴”對地中海貧血家庭而言仍是沉重的經濟與精神負擔，高昂的醫療費用制約著本病的規范治療[8]。據估算一個體重為20 kg的β-TM患兒，每次接受2單位濃縮紅細胞需花費約540元，注射去鐵胺30支約2100元，每月費用合計2640元，每年費用共31680元，10年費用達30多萬;由于輸血及祛鐵治療費用高，我國約2/3的β-TM患兒得不到規范的輸血及祛鐵治療[9]。我國各地發展不均衡，影響規范治療的原因不盡相同。周楠等[10]對貴州地區114例地中海貧血患兒家庭進行疾病家庭負擔量表（Familyburdenscaleofdisease，FBS）分析發現，診斷分型、醫保情況、家庭月收入對FBS的影響差異有統計學意義（P<0.05）。趙雪麗[11]對桂西地區179例β-TM患兒進行調查發現，當地患兒79.9%未規范輸血，80.3%未規范祛鐵，31.28%存在重度鐵過載，β-TM患兒每月治病花費與其父母的經濟來源及月均收入不匹配、父母認識不足、醫療救助體制不完善、救助標準低、救助程序繁瑣等影響患兒規范治療。在廣東省東莞市，β-TM患兒規范輸血比例僅為29.3%，38.2%的家長先后終止患兒的輸血，家長認識不夠、醫療保障不足是患兒不規范治療的主要原因[12]。珠海地區尚缺乏該方面的調查報道。

本研究對我院57例β-TM患兒進行調查，結果顯示其中13例患兒不規范輸血，占總數的22.8%。分析其原因，其中3例為患兒家長不重視，未定時復查血常規，待發現患兒面色蒼白或活動量減少時才返院輸血。另外10例患兒因家庭經濟困難，未定期復查血常規，且每次返院均要求低劑量輸血，輸血后血紅蛋白僅達100～110 g/L。值得注意的是，10例家庭經濟困難患兒均未參加珠海市未成年人醫保。未參保的原因是非珠海市戶籍，隨父母在珠海長期居住，但在珠海市入托或入學未足1年，未達珠海市未成年人醫保參保資格。因此，加強宣傳教育，增加未成年人醫保覆蓋范圍，將是今后提高本地區β-TM患兒規范輸血率的重點措施。

本研究結果顯示，50例需祛鐵的β-TM患兒中，不規范祛鐵治療的患兒所占比例較高，達34.0%。不規范祛鐵的原因分別為家庭經濟困難11例（22.0%），藥物副作用3例（6.0%），家長不重視3例（6.0%）。因此，家庭經濟困難、藥物副作用、家長認識不足可能是β-TM患兒不規范祛鐵的主要原因。加大醫療保障力度、合理用藥減少副作用、加強宣傳教育，可進一步提高β-TM患兒規范祛鐵的比例。本研究結果還顯示，不規范祛鐵患兒的SF水平高于規范祛鐵患兒，差異有統計學意義（P<0.05）。提示不規范祛鐵治療與鐵過載有關。而鐵過載嚴重，可影響心臟、肝臟、胰腺、下丘腦等全身組織器官，可導致心力衰竭、肝臟纖維化、糖尿病等各臟器功能損害，嚴重影響患兒的生存狀態。目前治療β-TM的藥物有3種，分別為去鐵胺、祛鐵酮和地拉羅司。其中，去鐵胺使用歷史最悠久，安全性和有效性得到臨床多年驗證，但需長期靜脈或皮下注射，臨床依從性較差;祛鐵酮為口服制劑，祛除心臟鐵和改善心功能較去鐵胺好[13];地拉羅司也能有效祛鐵，優點是每日1次口服，患兒依從性高[14]，但對祛除心臟鐵沉積的療效有待更多的研究。去鐵胺聯合祛鐵酮用藥祛除心臟、肝臟和多個器官鐵沉積優于去鐵胺或祛鐵酮單藥[15]。單藥治療一般用于SF水平不高或處于可接受水平的患兒，而對于SF水平較高、鐵沉積導致臟器功能損害、單藥副作用明顯的患兒，可選擇聯合用藥。去鐵胺聯合祛鐵酮為使用時間最長的聯合用藥，其他聯合用藥方式包括去鐵胺聯合地拉羅司、祛鐵酮聯合地拉羅司，也有越來越多的研究證明其安全性和有效性[16]。臨床醫生可根據患兒體內鐵過載情況選擇合適的祛鐵劑單用或者聯合用藥。

本研究的局限性在于所納入的病例較少，可能不能完全反映珠海市β-TM患兒的治療全貌，但是對于政府制定相應的醫保政策，減輕β-TM患兒的家庭經濟負擔、提高其規范治療率、改善健康狀況有一定的參考價值。

[參考文獻]

[1]Orkin SH.Recent advances in globin research using genome-wide association studies and gene editing[J].Ann N Y Acad Sci，2016，1368（1）：5-10.

[2]Sankaran VG，Xu J，Orkin SH.Advances in the understanding of haemoglobin switching[J].Br J Haematol，2010，49（2）：181-194.

[3]中華醫學會兒科學分會血液學組.重型β地中海貧血的診斷和治療指南[J].中華兒科雜志，2018，56（10）：724-729.

[4]中華醫學會血液學分會/中國醫師協會血液科醫師分會.鐵過載診斷與治療的中國專家共識[J].中華血液學雜志，2011，32（8）：572-574.

[5]Cappellini MD，Cohen A，Poter J，et al.Guidelines for the management of transfusion-dependent thalassaemia[Z].2014： 2897.

[6]Angelucci E，Barosi G，Camaschella C，et al.Italian society of hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders[J].Haematologica，2008，93（5）：741-752.

[7]Cappellini MD，Cohen A，Eleftheriou A，et al.Guidelines for the clinical management of thalassaemia[M].2nd revised edition.Nicosia （CY）：Thalassaemia International Federation，2008.

[8]王燕燕，李曉輝，徐西華.地中海貧血診治進展與我國現狀[J].中國實用兒科雜志，2013，28（6）：473-476.

[9]方建培，許呂宏.規范兒童重型β地中海貧血的診治[J].中華兒科雜志，2010，48（3）：166-169.

[10]周楠，金姣，黃璟，等.地中海貧血患兒家庭負擔狀況及其影響因素分析[J].中國實用兒科雜志，2018，33（12）：1004-1008.

[11]趙雪麗.桂西地區重型β地中海貧血兒童生長發育及鐵過載狀況的調查研究[D].南寧：廣西醫科大學，2015.

[12]劉興玲，吳月勤，李惠森，等.126例重型β地中海貧血患兒輸血治療狀況的調查[J].護理學報，2013，21（23）：19-22.

[13]Filosa A，Vitrano A，Rigano P，et al.Long-term treatment with deferiprone enhances left ventricular ejection function when compared to deferoxamine in patients with thalassemia major[J].Blood cells Mol Dis，2013，51（2）：85-88.

[14]Haghpanah S，Zarei T，Zahedi Z，et al.Compliance and satisfaction with defer-asirox （ExjadeR） compared with deferoxamine in patients with transfusion-dependentbeta-thalassemia[J].Hematology，2014，19（4）：187-191.

[15]Pepe A，Meloni A，Rossi G，et al.Cardiac and hepatic iron and ejection fraction in thalassemia major：multicentre prospective comparison of combined deferiprone and deferoxamine therapy against deferiprone or deferoxamine monot-herapy[J].J Cardiovasc Magn Reson，2013，88（8）：652-656.

[16]Kwiatkowski JL.Current recommendations for chelation for transfusion-dependent thalassemia[J].Ann N Y Acad Sci，2016，1368（1）：107-114.

（收稿日期：2019-09-16? 本文編輯：閆? 佩）