阿立哌唑和氨磺必利對女性首發精神分裂癥患者性激素的影響研究

范悅斌　邱佳琦　李芳　楊雪　吳春華　任建國　張育芬　王仁貴

【摘要】 目的 研究阿立哌唑和氨磺必利對女性首發精神分裂癥患者性激素的影響。方法 59例首次發作的絕經前女性精神分裂癥患者， 隨機分為阿立哌唑組（30例）和氨磺必利組（29例）。阿立哌唑組采用阿立哌唑進行治療， 氨磺必利組采用氨磺必利進行治療。比較兩組不同時間（治療前及治療后第4、8、12周）的血清泌乳素（PRL）、孕酮（P）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）水平及月經周期變化情況。結果 治療前， 兩組血清泌乳素水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療第4、8、12周， 阿立哌唑組血清泌乳素水平均低于治療前， 氨磺必利組血清泌乳素水平高于治療前， 差異有統計學意義（P<0.05）;治療第4、8、12周， 阿立哌唑組血清泌乳素水平（10.545±5.675）、（9.358±7.807）、（6.366±3.587）ng/ml低于氨磺必利組的（153.405±56.225）、（170.204±65.227）、（226.702±80.431）ng/ml， 差異有統計學意義（P<0.05）。治療前及治療第4、8、12周， 兩組孕酮水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療前， 兩組卵泡刺激素水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療第12周， 氨磺必利組卵泡刺激素水平低于治療前及阿立哌唑組， 差異有統計學意義（P<0.05）。治療前， 兩組黃體生成素水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療第12周， 氨磺必利組黃體生成素水平低于治療前及阿立哌唑組， 差異有統計學意義（P<0.05）。阿立哌唑組月經周期規律患者比例高于氨磺必利組， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 阿立哌唑對女性精神分裂癥患者性激素水平及月經影響小。

【關鍵詞】 阿立哌唑;氨磺必利;精神分裂癥;性激素

【Abstract】 Objective? ?To study the influence of aripiprazole and amisulpride on the sex hormones in female patients with first-episode schizophrenia. Methods? ?A total of 59 premenopausal women with first-episode schizophrenia were randomly divided into aripiprazole group （30 cases） and amisulpride group （29 cases）. Aripiprazole group was treated by aripiprazole， and amisulpride group was treated by amisulpride. The levels of serum prolactin （PRL）， progesterone （P）， follicle stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH） at different time points （before treatment and after 4， 8 and 12 weeks of treatment） and menstrual cycle changes was compared between the two groups. Results? ?Before treatment， there was no statistically significant difference in serum prolactin level between the two groups （P>0.05）. After 4， 8 and 12 weeks of treatment， the serum prolactin level in aripiprazole group was lower than that before treatment， and that in amisulpride group was higher than that before treatment. Their difference was statistically significant （P<0.05）. After 4， 8 and 12 weeks of treatment， the serum prolactin level of aripiprazole group was （10.545±5.675）， （9.358±7.807） and （6.366±3.587） ng/ml respectively， which was lower than （153.405±56.225）， （170.204±65.227） and （226.702±80.431）ng/ml in amisulpride group. Their difference was statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in progesterone level before treatment and after 4， 8 and 12 weeks of treatment between the two groups （P>0.05）. Before treatment， there was no statistically significant differece in follicle stimulating hormone level between the two groups （P>0.05）. At 12 weeks after treatment， the follicle stimulating hormone level in amisulpride group was lower than that before treatment and aripiprazole group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there was no statistically significant difference in luteinizing hormone level between the two groups （P>0.05）. At 12 weeks after treatment， the luteinizing hormone level in amisulpride group was than that before treatment and aripiprazole group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The proportion of patients with regular menstrual cycle in aripiprazole group was higher than that in amisulpride group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion? ?Aripiprazole shows little effect on the sex hormone level and menstruation of female schizophrenics.

【Key words】 Aripiprazole; Amisulpride; Schizophrenia; Sex hormones

精神分裂癥是一種病因不明的而且嚴重的精神疾病[1， 2]， 治療有一定的難度。多種抗精神病藥物作用于結節-漏斗通路的多巴胺受體， 對促性腺激素的分泌具有抑制作用。阿立哌唑是一種新型的、常用的、非典型的抗精神病藥物， 局部激動了5-羥色胺1A（5-HT1A）和多巴胺2（D2）受體， 而且能拮抗5-HT2A受體[3， 4]。氨磺必利也是一種新型的非典型抗精神病藥， 其藥理機制也是非常特別的， 氨磺必利更容易與D2、D3受體相結合， 尤其更容易與邊緣系統的D2、D3受體相結合[1， 2]。阿立哌唑、氨磺必利由于作用于結節-漏斗通路的多巴胺受體， 對下丘腦-垂體-卵巢軸會有影響。本研究旨在研究阿立哌唑與氨磺必利對女性精神分裂癥性激素及月經的影響， 現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2016年10月～2018年12月在本院門診及住院治療的59例首次發作的絕經前女性精神分裂癥患者作為研究對象， 入組標準：①符合《ICD-10精神與行為障礙分類》診斷精神分裂癥的診斷標準;②年齡18～45歲;③首發且未用藥;④陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分>60分;⑤患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①對阿立哌唑或氨磺必利過敏的患者;②嚴重慢性軀體疾病;③酒精或藥物依賴者;④妊娠或哺乳期婦女。將患者隨機分為阿立哌唑組（30例）和氨磺必利組（29例）。阿立哌唑組患者平均年齡（30.27±7.20）歲。氨磺必利組患者平均年齡（29.95±11.05）歲。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 阿立哌唑組采用阿立哌唑進行治療， 阿立哌唑起始劑量為10 mg/d， 有效劑量范圍為10～30 mg/d， 2周內加至有效劑量， 平均劑量為（22.00±6.77）mg。氨磺必利組采用氨磺必利進行治療， 氨磺必利起始劑量為200 mg/d， 有效劑量范圍為200～1200 mg/d， 2周內加至有效劑量， 平均劑量為（800±230）mg。

1. 3 觀察指標 比較兩組不同時間（治療前及治療第4、8、12周）的血清泌乳素水平、孕酮水平、卵泡刺激素水平、黃體生成素水平及月經周期變化情況。

1. 4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者治療前及治療第4、8、12周血清泌乳素水平比較 治療前， 兩組血清泌乳素水平比較差異無統計學意義（P>0.05）;治療第4、8、12周， 阿立哌唑組血清泌乳素水平均低于治療前， 氨磺必利組血清泌乳素水平均高于治療前， 且阿立哌唑組低于氨磺必利組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者治療前及治療第4、8、12周孕酮水平比較 治療前及治療第4、8、12周， 兩組孕酮水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2. 3 兩組患者治療前及治療第4、8、12周卵泡刺激素水平比較 治療前， 兩組卵泡刺激素水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后第4、8、12周， 阿立哌唑組卵泡刺激素水平與治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療后第12周， 氨磺必利組卵泡刺激素水平低于治療前及阿立哌唑組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2. 4 兩組患者治療前及治療第4、8、12周黃體生成素水平比較 治療前， 兩組黃體生成素水平比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療第4、8、12周， 阿立哌唑組黃體生成素水平與治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）;治療第12周， 氨磺必利組黃體生成素水平低于治療前及阿立哌唑組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

2. 5 兩組患者月經周期變化情況比較 阿立哌唑組月經周期規律患者比例高于氨磺必利組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

本研究中阿立哌唑組治療第4、8、12周泌乳素水平與治療前比較差異有統計學意義（P<0.05）。由于阿立哌唑藥理機制獨特， 部分激動D2受體， 這就明顯避免了多巴胺對泌乳素釋放抑制作用的減弱， 從而不會導致泌乳素水平的增高， 同時阿立哌唑甚至可能通過其對D2受體部分激動劑作用減少某些患者泌乳素的分泌[5， 6]。本研究中， 氨磺必利組治療第4、8、12周泌乳素水平與治療前比較， 差異有統計學意義（P<0.05）。這與大多數研究得到的結果一致。兩組治療第4、8、12周的泌乳素水平進行比較， 差異有統計學意義（P<0.05）。與阿立哌唑組比較， 由于氨磺必利對于D2受體的高度選擇性， 氨磺必利更容易引起泌乳素水平升高[6， 7]。泌乳素升高， 容易導致閉經， 引起女性性功能減退， 陰毛稀少， 乳腺癌及骨質疏松， 影響患者的生活質量， 導致服藥依從性差。治療后第4、8、12周， 阿立哌唑組促卵泡激素、黃體生成素水平與治療前比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。治療第12周， 氨磺必利組卵泡刺激素、黃體生成素水平與治療前比較， 差異有統計學意義（P<0.05）。這些改變可能與藥物所致的泌乳素增高有關， 也有可能是藥物直接導致的激素分泌紊亂有關[8， 9]。隨訪了兩組患者的月經情況， 結果顯示， 阿立哌唑組有2例患者出現月經周期不規律， 其中1例經期達20 d。泌乳素水平的正常不能給予充足的解釋， 這可能需要進一步的探討與研究。氨磺必利組有27例患者在第3個月時均出現了停經， 這可能是由于泌乳素增高導致的性腺軸激素的紊亂所致。阿立哌唑組月經周期規律患者比例高于氨磺必利組， 差異有統計學意義（P<0.05）。相關研究中， 氨磺必利可以引起月經不規律， 而阿立哌唑較少引起， 與本研究一致[10， 11]。阿立哌唑為多巴胺部分激動劑， 對垂體結節-漏斗部位的影響小， 因而對性激素的影響小， 不會引起泌乳素升高及卵泡刺激素、黃體生成素降低， 不會導致閉經;而氨磺必利為多巴胺拮抗劑， 對結節-漏斗部位的影響較大， 引起泌乳素升高及卵泡刺激素、黃體生成素降低， 導致患者閉經， 對下丘腦-垂體-卵巢具有負反饋作用。

綜上所述， 阿立哌唑對女性精神分裂癥患者性激素水平及月經影響小。由于性激素的影響因素較多， 本課題樣本較少， 在研究抗精神病藥物對性激素的影響及對下丘腦-垂體-卵巢軸的影響上具有一定的局限性， 下一步將開展多中心研究來提高結果的全面性。

參考文獻

[1] Katharina Hüfner， Beatrice Frajo-Apor， Alex Hofer. Neurology issues in schizophrenia. Current psychiatry reports， 2015， 17（5）：32.

[2] Drahl C. Rethinking Schizophrenia. Nature， 2010， 468（7321）：187-193.

[3] Tuplin EW， Holahan MR. Aripiprazole， A Drug that Displays Partial Agonism and Functional Selectivity. Curr Neuropharmacol， 2017， 15（8）：1192-1207.

[4] 龐國昌. 阿立哌唑聯合利培酮治療精神分裂癥的臨床效果分析. 中國醫藥指南， 2019（3）：15.

[5] Barnes TR， Leeson VC， Paton C. Amisulpride augmentation in clozapine-unresponsive schizophrenia （AMICUS）：a double-blind， placebo-controlled， randomised trial of clinical effectiveness and cost-effectiveness. Health Technol Assess， 2017， 21（49）：1-56.

[6] Jeong HG， Lee MS， Lee HY， et al. Changes in sexual function and gonaDAl axis hormones after switching to aripiprazole in male schizophrenia patients： a prospective pilot study. Int Clin Psychopharmacol， 2012， 27（4）： 177-183.

[7] Li DJ， Tseng PT， Stubbs B. Efficacy， safety and tolerability of aripiprazole in bipolar disorder： An upDAted systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry， 2017， 79（Pt B）： 289-301.

[8] Mittal S， Prasad S， Ghosh A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia： case studies and review. Postgrad Med J， 2018， 94（1110）：226-229.

[9] Haddad PM， Wieck A. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia： mechanisms， clinical features and management. Drugs， 2004， 64（20）：2291-2314.

[10] Riecher-R?ssler A， Kulkarni J. Estrogens and gonaDAl function in schizophrenia and related psychoses. Curr Top Behav Neurosci， 2011（8）：155-171.

[11] Casey AB， Canal CE. Classics in Chemical Neuroscience： Aripiprazole. ACS Chen Neurosci， 2017， 8（6）： 1135-1146.

[收稿日期：2019-10-22]