米諾環素在慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者術后嗅覺恢復治療中的應用

陳博　焦二莉　田慧玲　陳英

【摘要】 目的 探討并分析慢性鼻-鼻竇炎（CRS）患者術后給予米諾環素對嗅覺功能恢復的療效。

方法 75例慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉同時伴有重度嗅覺障礙的患者， 分為治療組（36例）和對照組（37例）。兩組患者均在全身麻醉下行內鏡鼻竇手術， 對照組圍手術期給予規范化藥物治療， 治療組在規范化治療的基礎上術后給予米諾環素治療。評估并比較兩組在術前、術后4周、術后12周的嗅覺功能恢復情況。結果 術后12周， 治療組嗅覺分級與對照組比較， 差異有統計學意義（P<0.05）。術后12周， 治療組嗅覺總改善率80.55%高于對照組的40.54%， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 對于慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者， 內鏡鼻竇術后長期給予小劑量米諾環素對嗅覺障礙治療效果確切。

【關鍵詞】 慢性鼻-鼻竇炎;嗅覺障礙;內鏡鼻竇手術;米諾環素

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.01.072

慢性鼻-鼻竇炎（CRS）指鼻竇黏膜的慢性炎性疾病， 其病程可超過12周， 是鼻科的一種常見疾病， 在我國的發病率高達12%～15%[1]， 臨床上分不伴息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSsNP）和伴息肉的慢性鼻-鼻竇炎（CRSwNP）[2]， 其的臨床癥狀包括鼻塞、膿涕、面部疼痛或壓迫感、頭痛以及嗅覺障礙等， 而伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎患者嗅覺障礙的發生率很高。由于嗅覺障礙患病原因復雜， 治療方式單一， 療效不確切等原因， 伴有嗅覺障礙的慢性鼻-鼻竇炎成為臨床治療中的一個重點和難點[3]。米諾環素是四環素類衍生物， 作為一種抗生素藥物， 已安全地應用于人類感染疾病和炎癥性疾病， 其脂溶性高， 能溶于水， 可高效通過血-腦屏障[4]。臨床實踐證明， 長期口服米諾環素無明顯不良反應[5]。米諾環素已在近年的實驗研究中證實對許多神經變性疾病具有顯著的保護作用[6]， 同時Fong 等[7]證明米諾環素在促凋亡刺激下可顯著抑制嗅覺神經元的凋亡， 并提出米諾環素有望成為治療周圍性嗅覺障礙的有效藥物。本研究將對73例CRSwNP患者進行隨機對照研究， 探討內鏡鼻竇術后給予米諾環素對CRSwNP患者嗅覺障礙的治療效果， 希望能夠為CRSwNP伴嗅覺障礙的患者提供更為科學有效的治療方法。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取 2017 年1月 ～ 2018年10月期間就診于本科接受手術治療的71例CRSwNP患者為研究對象， 其中男39例， 女34例;年齡19～55歲， 平均年齡（39.23±6.83）歲;病程3～30年， 平均病程（10.32±6.75）年。所有患者隨機分為對照組（37例）和治療組（36例）， 病史信息、鼻內鏡檢查、影像學檢查資料均完整。

1. 2 方法 根據2018年中國CRS診斷與治療指南[2]， 所有患者均符合內鏡鼻竇手術指征并接受內鏡鼻竇手術治療， 所有患者術前1周均給予鼻腔局部糖皮質激素或黏液促排劑治療。所有患者術中均采用Messerklinger手術方式， 手術均在全身麻醉（全麻）下進行， 術中恢復生理性解剖結構， 在確保嗅裂區通暢， 盡量保證嗅區黏膜完整， 術后行止血紗及止血海綿填塞。兩組患者手術后均給予鼻腔沖洗、局部鼻用糖皮質激素、口服黏液促排劑、口服大環內酯類抗生素等規范化藥物治療;治療組在規范化治療的基礎上給予米諾環素50 mg/次， 1 次/d， 持續治療6周。所有患者術后堅持復查至12周， 在術前及術后4、12周分別評判并統計術前情況與術后嗅覺的變化。

1. 3 觀察指標及判定標準 采用五味試嗅液嗅覺檢測法[8]， 將嗅素配制成11瓶濃度相差10倍的試嗅液， 并依氣味強度由強到弱分別計為1～11， 并進行規范的嗅覺測試， 將平均嗅覺閾值（患者對5種嗅素的感覺閾的分值總和除以5）作為判斷受試者嗅覺功能的指標。結果判定標準：嗅覺正常（1級）：平均嗅覺閾值>3;輕度嗅覺障礙（2級）：平均嗅覺閾值在2.1～3.0;中度嗅覺障礙（3級）：平均嗅覺閾值在1.1～2.0;重度嗅覺障礙（4級）：平均嗅覺閾值在0.1～1.0;嗅覺喪失（5級）：平均嗅覺閾值為0。

1. 4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗;等級計數資料采用ridit分析檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組治療前后嗅覺分級比較 術前及術后4周兩組嗅覺分級比較差異無統計學意義（P>0.05）;術后12周， 治療組嗅覺分級與對照組比較， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療后嗅覺分級的改善率 術后4周， 治療組的嗅覺分級改善率1級為0、2級為50.0%、3級為57.1%、4級為25.0%、5級為30.00%;對照組1級為0、2級為42.86%、3級為37.50%、4級為25.00%、5級為20.00%。術后12周， 治療組的嗅覺分級改善率1級為0、2級為87.5%、3級為85.71%、4級為87.50%、5級為90.00%;對照組1級為0、2級57.10%、3級50.00%、4級37.50%、5級40.00%。見表2。

2. 3 兩組患者術后嗅覺的總改善情況比較 術后4周， 兩組嗅覺總改善率比較， 差異無統計學意義（P>0.05）。術后12周，?治療組嗅覺總改善率高于對照組， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

隨著過敏性鼻炎的逐年高發， CRS伴有鼻息肉患者目前發病率也在明顯增高， 這類患者中， 藥物治療無效的會首選鼻內鏡手術治療， 手術目的多以清除病變、通暢引流、恢復黏膜功能為主。但是單純手術對嗅覺功能的恢復尚不能完全肯定， Min等[9]研究發現， 大量CRS患者行內鏡手術后嗅覺改善仍不明顯， 術后嗅覺的恢復仍是一個各類原因綜合作用的過程， 術后聯合其他治療對嗅覺功能的恢復顯得十分必要。

目前， CRS患者誘發嗅覺障礙的原因有很多， 除機械性阻塞、炎癥刺激、分泌物潴留等原因之外[10]， 細胞因子和炎性介質可以直接產生毒性作用損傷嗅神經元細胞， 導致嗅覺障礙[11];目前廣泛認可的嗅細胞的凋亡學說也被認為是嗅覺障礙的重要因素[12]。

研究表明， 神經元很短的生命周期歸結于凋亡， 幾乎很少歸結于壞死， 嗅細胞是一種唯一直接與外界環境相接觸的能夠再生的雙極神經元。正常情況下， 生物體內嗅覺神經元的再生和凋亡處于動態平衡， 平衡一旦被破壞， 凋亡超過再生， 就會產生嗅覺障礙[11]。目前的研究顯示：急性鼻竇炎動物模型的鼻腔嗅上皮中有顯著的凋亡細胞存在[11-13]。

Kern等[14]在研究中發現， 嗅覺功能正常者的嗅黏膜中， 嗅覺神經元均存在凋亡， 而慢性鼻竇炎患者的嗅黏膜中嗅覺神經元的凋亡更為顯著。國內幾項研究表明， 慢性鼻竇炎嗅覺障礙患者嗅黏膜中嗅覺神經元減少以及再生能力減退與嗅覺障礙的程度密切相關[3， 11， 13]。

米諾環素又稱二甲胺四環素或美滿環素， 是一個半合成的第二代四環素， 以往在臨床應用并不廣泛;1998年Yrj?nheikki等[15]發現， 米諾環素對腦缺血動物模型有神經保護作用;此后， 人們陸續發現其在多種神經疾病模型中均有神經保護作用。同時還發現， 米諾環素除了具有抗微生物特性外， 還具有抑制炎性反應、小膠質細胞激活、基質金屬蛋白酶表達、自由基瀑布效應和抑制細胞凋亡等作用[16]。

米諾環素自身除了具有較強的抗炎作用外， 其抗凋亡作用可能與阻止細胞內Ca2+超載、細胞色素C（Cyt-C）和線粒體Smac/Diablo蛋白的釋放， 減輕線粒體的皺縮和腫脹抑制線粒體的死亡有關[11， 16]， 同時米諾環素還能抑制IL-1β轉化酶（ICE）和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（caspase-3）的表達， 降低ICE和caspase-3的活性[17]。另外， 米諾環素還能直接抑制小膠質細胞激活， 穩定線粒體膜， 減少線粒體對Cyt-C、Smac/Diablo蛋白和凋亡誘導分子（AIF）的通透性上調抗凋亡因子Bcl-2[18]。Michaelis等[19]發現， 米諾環素還可以通過氨基末端激酶JNK通路抑制神經元的凋亡。米諾環素還能顯著抑制一氧化氮和前列腺環素E2和環氧合酶-2的表達， 從而減少氧自由基形成起到抗神經細胞凋亡的作用。在本實驗中， 鼻竇炎術后患者嗅覺在術后12周逐步恢復， 與米諾環素的抗炎及抗神經細胞凋亡作用可能有直接關系。

綜上所述， 鼻竇內鏡術后患者聯合米諾環素治療可以有效提高伴有鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎炎患者術后的嗅覺功能， 為將來嗅覺障礙的治療提供了方向和參考， 為以后大樣本資料的研究提供了基礎。

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[收稿日期：2019-10-22]