BRCA1/2突變的中國健康女性乳腺預防性切除及Ⅰ期重建的臨床實踐

張冬潔 付芬芬 謝凌鐸 褚福濤 萬琪婷 解云濤

BRCA1/2為具有高度外顯率的乳腺癌易感基因，可使攜帶BRCA1/2突變的女性乳腺癌的發病風險顯著增高。本課題組前期通過對未經選擇的中國乳腺癌患者進行研究發現，約5%乳腺癌患者攜帶BRCA1/2突變［1］。攜帶BRCA1和BRCA2突變的中國健康女性，至70歲時乳腺癌累積發病風險分別為37.9%和36.5%［2］。預防性乳腺切除可降低90%以上的乳腺癌發病風險［3-4］。根據美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2019年），如果乳腺癌患者終身風險≥20%，可考慮實施預防性乳腺切除手術。

目前，各國對攜帶BRCA1/2突變的健康女性實施預防性乳腺切除有較大差異。在美國，攜帶BRCA1/2突變的健康女性中約有50%的女性會選擇接受該手術以預防乳腺癌的發生［5］，而在中國鮮有對攜帶BRCA1/2突變的健康女性實施預防性乳腺切除和Ⅰ期重建的相關報道。本研究旨在通過對攜帶BRCA1/2突變的中國健康女性進行預防性保留乳頭-乳暈皮下腺體切除（nipplesparing mastectomy，NSM）和Ⅰ期假體重建，在國內率先對該領域進行臨床實踐。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象 2018年1月至2019年2月于北京大學國際醫院就診的3 例攜帶BRCA1/2 突變的中國健康女性，均有明確的乳腺癌家族史，病例1、2 和3的年齡分別為35、34和36歲，平均年齡為35歲，體格檢查及乳腺影像學檢查（包括乳腺超聲、乳腺X 線檢查、乳腺核磁增強掃描）均無異常。病例1、2 攜帶BRCA1 突變，病例3 攜帶BRCA2 突變，該3 位就診者均表示強烈意愿要求行NSM和I期假體重建。

1.1.2 家族史 病例1的一姑姑分別于39歲、43歲時先后患右側和左側乳腺癌，其祖母72歲患乳腺癌；病例2的母親33歲患乳腺癌、37歲去世，一姑姑45歲患乳腺癌，祖父的2位姐妹患乳腺癌，一姨患胃癌和肺癌去世；病例3的母親57歲患雙側乳腺癌，一姨分別于43歲、71歲患左側和右側乳腺癌，其祖母患結腸癌。

1.2 方法

1.2.1 基因檢測 病例1、2、3 均經過2 個獨立的具備檢測資質的基因檢測機構進行BRCA1/2 基因檢測，抽取2 mL外周靜脈血，采用Sanger測序法進行基因測序和檢測結果判讀。

1.2.2 繪制家譜圖 采用Pedigree制圖軟件，將采集的家族史信息繪制成家譜圖。

1.2.3 手術 術前向患者詳細交待BRCA1/2 突變所增加的乳腺癌患病風險、預防性乳腺切除的獲益和風險、NSM 和Ⅰ期假體重建可能出現的手術相關風險、并發癥等，術前測量患者乳房的大小，據此準備相應容量范圍的軟組織擴張器、硅膠假體。完善術前準備后，在靜-吸復合全麻下進行手術。病例1、2取環乳暈切口，切口繞1/3乳暈，向兩側各延少許，在光源拉鉤的幫助下皮下切除全部乳腺組織；病例3取乳房外側放射狀切口，皮下切除全部乳腺組織。放置假體前需經過軟組織擴張器測定即將置入的硅膠假體容量，病例1皮下切除乳腺后充分游離胸大肌筋膜，將假體置于胸大肌筋膜后；病例2、3 銳性游離胸大小肌間隙以及腹直肌、腹外斜肌和前鋸肌筋膜，將假體置于胸大肌后間隙。本研究經本院倫理委員會通過，患者簽署知情同意書。

1.2.4 隨訪 3例病例的隨訪時間分別為23、18、10個月，中位隨訪時間為18個月。每6個月復查1次，包括體格檢查、乳腺影像學檢查、血液腫瘤標志物等。

2 結果

2.1 基因突變結果

經Sanger 測序確證，病例1 所攜帶的突變為BRCA1 c.2899del（p.T967fs）（圖1A），病例2所攜帶的突變為BRCA1 c.3288_3289del（p.L1098fs）（圖2A），病例3 所攜帶的突變為BRCA2 c.3922G＞T（p.E1308*）（圖3A），該3種突變均為明確已知的致病性突變，會導致其攜帶者乳腺癌患病風險增高。

2.2 家譜圖

3 個病例的家譜圖分別見圖1B、圖2B、圖3B，其中病例1的5名親屬（包括Ⅰ級親屬及Ⅰ級親屬成年子女）同樣進行BRCA1/2基因檢測，先證者的哥哥及其兒子、女兒均發現與先證者攜帶相同的BRCA1 突變。病例2 的家族中無其他人進行BRCA1/2 基因檢測。病例3的2名親屬同樣進行BRCA1/2基因檢測，病例3 的母親及1 名姨媽均與病例3 攜帶相同的BRCA2突變。3個病例的臨床基本信息、攜帶基因突變情況和家族史見表1。

2.3 術后患者恢復情況

3 例病例的住院時間為2～3 周，病例1 術中情況和術中切除標本見圖1C和1D，右側乳暈旁切口延遲愈合，約1 個月后愈合，其余2 例均為I 期愈合，均未出現乳頭乳暈壞死、感染、包膜攣縮、假體變形等并發癥，至今未發現乳腺癌征象。

2.4 病理結果

病例1術后病理顯示，右乳可見1處高級別導管原位癌，僅累及1 個導管，管腔直徑為1 mm（圖1E），左乳呈乳腺增生癥。病例2 和病例3 均為不同程度良性病變，未發現癌變。

2.5 隨訪結果

3例病例與術前比較（圖1F，圖2C，圖3C），均表示對術后重建乳房外形（圖1G，圖2D，圖3D）滿意，術后對乳腺癌的焦慮恐懼情緒明顯下降，生活質量未述下降。

表1 患者臨床信息、突變位點和家族史情況

圖1 病例1 Sanger測序圖、家譜圖、術中情況及手術前后對比

圖2 病例2 Sanger測序圖、家譜圖、術中情況及手術前后對比

圖3 病例3 Sanger測序圖、家譜圖、術中情況及手術前后對比

3 討論

本研究率先在中國對攜帶BRCA1/2突變的健康女性行NSM和Ⅰ期假體重建術，術后患者恢復良好，無手術并發癥，近期無乳腺癌發生，對乳房外形滿意，焦慮恐懼情緒極大下降，對自己的選擇表示滿意，總體上是一次較為成功的臨床實踐。

本研究在病例篩選時有以下幾點考慮：1）干預對象必須攜帶明確致病的BRCA1/2突變，須經2個不同的具備資質的基因檢測機構獨立驗證，且與家族中先證者的突變一致；2）嚴格篩選有明確乳腺癌家族史的健康女性，家族中的癌癥患者往往因其自身患癌經歷而支持BRCA1/2突變攜帶者接受預防性手術；3）干預對象已婚已育，且得到家庭成員的理解和支持，依從性高；4）充分溝通，告知預防性手術的獲益及潛在的局限性，給予干預對象充足的時間考慮是否進行手術；5）干預對象本人有預防性乳腺切除的強烈意愿。

BRCA1/2 突變攜帶者的家族史對于臨床預防決策的制定十分重要。既往前瞻性研究表明，有2名及2名以上I、II級親屬患乳腺癌的BRCA1/2突變健康攜帶者，其乳腺癌發病風險為無家族史攜帶者的2倍［6］。并且，家族中有乳腺癌患者的女性更容易得到家庭成員的理解與支持，接受手術的依從性更佳。在決策過程中，要給予干預對象足夠的考慮時間，臨床醫生與干預對象和家庭成員充分溝通商議后，有部分干預對象將選擇繼續觀察而放棄手術。

BRCA1/2突變攜帶者25歲時采取預防性乳腺切除可最大限度地降低乳腺癌發病風險［7］。結合中國國情并考慮家族中發生乳腺癌的最早年齡，本研究傾向于建議BRCA1/2 突變攜帶者在30 歲以后，且早于其家族中的最早發病年齡5～10歲時行預防性乳腺切除，此時多數女性已完成生育，生活質量受影響程度較低，依從性更高。

過去十年，NSM 和Ⅰ期假體重建在BRCA1/2 突變攜帶者中的應用日益增加，研究表明該術式能顯著降低乳腺癌的發生風險，且術后再發乳腺癌風險極低［8］。本研究中3 例病例在術后短期隨訪中無乳腺癌發生，但尚需長期隨訪。研究表明，實施該術式有超過80%患者術后無并發癥發生，僅少數人發生皮瓣壞死（5.0%）、乳頭-乳暈復合體缺失（3.5%）、感染（3.5%）、出血（2.0%）等近期并發癥［9］。本研究中3例病例除1例傷口愈合延遲外，均I期愈合。

預防性乳腺切除術后病理若顯示為乳腺癌，應遵循乳腺癌治療的規范化流程，根據乳腺癌的臨床分期和分子分型進行后續治療，有些患者尚需進行腋窩淋巴結清掃和后續其他輔助治療等。本研究中，病例1預防性切除的右側乳腺術后病理發現高級別導管原位癌，僅累及一個導管，無需后續治療。

歐美等發達國家早在上世紀末就已開始對高風險女性實施預防性乳腺切除術［10］，2013年以后受朱莉效應的影響，進行乳腺癌遺傳咨詢和基因檢測的健康女性以及接受預防性手術的人數顯著增加［11］。此趨勢也逐漸影響到亞洲國家，一定程度上提高了普通人群和醫療工作者對高風險女性，特別是BRCA1/2 突變攜帶者乳腺癌預防的關注和認知。韓國和日本此前也有少數對BRCA1/2突變的健康女性行預防性乳腺切除的報道［12-14］?？傮w而言，亞洲地區對攜帶BRCA1/2突變的高風險健康女性行預防性臨床干預遠遠落后于歐美地區，人群對預防性手術的認知和接受程度相對較低。預防性乳腺切除相比其他預防手段，可最大限度地降低BRCA1/2 突變攜帶者的乳腺癌發病風險，但由于其不可逆性，臨床醫師必須嚴格把握手術的適用條件。根據2019年NCCN指南，BRCA1/2突變攜帶者作為乳腺癌高遺傳風險人群，可選擇預防性乳腺切除，但需綜合考慮手術的獲益、家族史、是否重建、殘余乳腺癌風險和預期壽命等因素，以及重視術后女性的心理、社會角色、生活質量。

綜上所述，對攜帶BRCA1/2 致病突變的中國健康女性實施乳腺預防切除及重建術，需要嚴格選擇有乳腺癌家族史的女性，充分告知手術可能帶來的獲益和局限性，給予充足的考慮時間，在干預對象有強烈接受手術意愿并且取得家庭的理解與支持的基礎上，于合適的年齡采取預防性的NSM 和Ⅰ期假體重建術，能最大程度降低乳腺癌發病風險，同時應關注干預對象術后的社會-心理適應性和滿意度，減輕焦慮恐懼情緒。在按照嚴格標準篩選的基礎上，此項干預措施可在國內慎重開展。

致謝：北京大學人民醫院整形科穆蘭教授參與部分工作。