川崎病并發(fā)冠狀動脈損害危險因素的探討

王茜，周宇輝，王雨婷，鄭榮秀

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院兒科，天津300052）

川崎病（Kawasaki disease，KD），是一種以累及中小動脈為主的自身免疫性血管炎，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、唇紅皸裂、皮疹、結(jié)膜充血和頸淋巴結(jié)腫大，好發(fā)于嬰幼兒男童，是發(fā)達國家兒童后天性心臟病的最常見原因[1]。KD 可累及全身各個系統(tǒng)，其中最嚴重的是心血管系統(tǒng)，當累及冠狀動脈時可能出現(xiàn)血栓形成、冠狀動脈瘤破裂、心肌梗死、心力衰竭等，影響患兒的生活質(zhì)量甚至危及生命。未經(jīng)及時恰當治療的KD 患兒15%～25%會出現(xiàn)冠狀動脈損害[2]，因此，早期識別KD 并發(fā)冠狀動脈損害（coronary artery lesion，CAL）的高危人群，及時治療、同時密切隨訪尤為重要。本研究將2016 年2 月-2018 年11月于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院兒科住院治療的KD患兒的臨床資料進行分析，探究KD 并發(fā)CAL 的危險因素，以期盡量減少CAL 的發(fā)生，改善KD 患兒的預后。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2016 年2 月-2018 年11 月于天津醫(yī)科大學總醫(yī)院兒科住院治療的91 例川崎病患兒的臨床資料，同時按照超聲心動圖（ultrasonic cardiogram grography，UCG）結(jié)果，將它們分為合并冠狀動脈損害組（CAL 組，n=23）和無冠狀動脈損害組（non-coronary artery lesions，NCAL 組,n=68）。

1.2 診斷標準

1.2.1 KD 的診斷標準 本研究中KD 的診斷標準參照2002 年日本川崎病研究會的第5 次修訂診斷標準[3]：（1）發(fā)熱持續(xù)5 d 以上；（2）多形性皮疹；（3）眼球結(jié)膜充血；（4）口唇皸裂、楊梅舌；（5）四肢末端變化：急性期手足硬腫，恢復期甲周膜狀脫皮；（6）頸淋巴結(jié)非化膿性腫大。滿足上述6 條中的5條，或滿足4 條同時UCG 提示有冠脈損害，即可診斷典型川崎病（Typical Kawasaki disease，TKD）。當患兒滿足發(fā)熱5 d 以上，但其他臨床表現(xiàn)只滿足2 條或3 條時，在除外其他發(fā)熱性疾病時，如猩紅熱、司瓊綜合征、藥物過敏綜合征等，可以診斷不完全性川崎病（Incomplete Kawasaki disease，IKD）。

1.2.2 CAL 的診斷標準[4-5]CAL 包括冠狀動脈擴張和冠狀動脈瘤。（1）冠狀動脈擴張：a.冠脈內(nèi)徑按照年齡劃分：＜3 歲，＞2.5 mm；3～9 歲，＞3 mm；≥9 歲，＞3.5 mm。b.冠脈內(nèi)徑超過相鄰冠脈內(nèi)徑的1.5 倍。（2）冠狀動脈瘤：冠脈內(nèi)徑≥4 mm；或冠脈內(nèi)徑超過相鄰冠脈內(nèi)徑的2.0 倍；或UCG 提示冠脈呈瘤樣擴張。

1.2.3 靜脈丙種球蛋白無反應性的診斷標準[6]KD患兒初次應用IVIG 后仍持續(xù)發(fā)熱36 h 以上或熱退后再次出現(xiàn)發(fā)熱。

1.3 研究方法 收集91 例KD 患兒的臨床資料，包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、血紅蛋白（hemoglobin,，HB）、血小板/中性粒細胞比值（platelet-to-neutrophil ratio，PNR）、血小板/淋巴細胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血鈉（sodium，Na）、總蛋白、白蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、N 端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、靜脈丙種球蛋白（intravenous immune globulin，IVIG）及阿司匹林（aspirin，ASP）的治療。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件，定量資料首先進行正態(tài)性檢驗，若為正態(tài)分布則用±s表示，組間比較采用t檢驗；若為非正態(tài)分布則用中位數(shù)（P25～P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。定性資料用頻率及所占百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。經(jīng)單因素分析篩選出來的變量再進行二元Logistic 回歸分析。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 91 例KD 患兒總體情況 91 例KD 患兒中，男性58 例（63.7%），女性33 例（36.3%），男女比例是1.76:1；經(jīng)K-S 檢驗，KD 患兒的年齡呈正態(tài)性分布，年齡范圍在2 月齡～10.75 歲，（2.3±2.15）歲，其中5歲以下的有80 例（87.9%）。診斷為TKD 78 例（85.7%）、IKD 13 例（14.3%）。臨床表現(xiàn)中，發(fā)熱的發(fā)生率為100%；經(jīng)K-S 檢驗，發(fā)熱天數(shù)呈正態(tài)性分布，最短發(fā)熱3 d，最長發(fā)熱14 d，（7.66±2.21）d。出現(xiàn)眼球結(jié)膜充血的有75 例（82.4%）；多形性皮疹的有70 例（76.9%）；頸部淋巴結(jié)腫大的有70 例（76.9%）；指趾硬腫的有64 例（70.3%）；指趾膜狀脫皮的有57 例（62.6%）；楊梅舌的有52 例（57.1%）；肛周潮紅/脫皮的有49 例（53.8%）；口唇皸裂的有48 例（52.7%）；卡疤紅的有33 例（36.3%）。將91 例KD 患兒住院期間進行的所有UCG 檢查進行匯總，發(fā)生CAL 的有23 例（25.3%），其中僅發(fā)生冠脈擴張者21 例，發(fā)生管狀動脈瘤者2 例。治療方面，91 例KD 患兒均采用大劑量IVIG（2 kg/kg）聯(lián)合ASP 治療，發(fā)生IVIG 無反應的患兒有21 例（23.1%）。

2.2 川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的單因素分析

2.2.1 定性資料 將91 例KD 患兒的性別、主要診斷、IVIG 初始治療方案、ASP 初始治療方案、初始治療是否應用糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）、IVIG無反應的發(fā)生，采用χ2檢驗進行單因素分析（表1），結(jié)果示IVIG 無反應在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2.2 定量資料 首先對兩組中的定量資料進行K-S 正態(tài)性檢驗，結(jié)果示血紅蛋白、總蛋白滿足在CAL 組及NCAL 組中均呈正態(tài)分布，故采用t檢驗進行組間比較；而年齡、發(fā)熱持續(xù)時間、NLR、PLR、PNR、血鈉、白蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、IVIG使用時間、ESR、CRP、PCT、NT-proBNP 及IVIG 給藥時間不滿足在兩組中均呈正態(tài)分布，故采用秩和檢驗（表2）。結(jié)果示年齡、PLR、PCT、ESR、HB 在兩組間的差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.3 川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的危險因素 將篩選出來的變量（年齡、PLR、PCT、ESR、HB）進行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果示年齡小、PLR 升高、HB 降低是KD 并發(fā)CAL 的獨立危險因素（表3）。

表1 兩組患兒定性資料比較Tab 1 Comparison of quantitative data between CAL group and NCAL group

表2 兩組患兒定量資料比較Tab 2 Comparison of quantitative data between CAL group and NCAL group

表3 KD 并發(fā)CAL 的二元Logistic 回歸分析Tab 3 Binary Logistic regression analysis of CAL complicated by KD

3 討論

KD 又稱皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是一種主要發(fā)生在5 歲以下兒童的急性發(fā)熱性出疹性疾病，男童多于女童。本研究中，KD 患兒男多于女，男女比例1.76:1；5 歲以下兒童占87.9%。一年四季均可發(fā)病，不同地區(qū)的高峰季節(jié)不同，發(fā)病率最高的日本以冬季最多[7]，而我國北京[8]、重慶[9]報道的，均是以春夏季為主。KD 的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，其中以發(fā)熱最為常見，然而并不是所有臨床表現(xiàn)均在同一時間出現(xiàn)，也不是所有患兒都會出現(xiàn)上述表現(xiàn)，關于其他臨床表現(xiàn)的發(fā)生率尚無統(tǒng)一結(jié)論。而本研究中，除發(fā)熱外，以眼紅、皮疹、頸淋巴結(jié)腫大最為常見。此外，有研究認為，卡疤紅及肛周改變有助于IKD的早期診斷[10]。KD 的病因及發(fā)病機制目前尚不清楚，大多數(shù)觀點認為[11]，KD 是有遺傳易感性的兒童在病原微生物的作用下，導致機體免疫系統(tǒng)失衡，引起的以血管炎為主要病例改變的多器官受累的綜合征。

CAL 是KD 最常見且最危險的并發(fā)癥，因此早期識別KD 合并CAL 的高危人群很重要。目前應用最多的是日本在1991 年提出的Harada 評分，和2006 年提出的Kobayashi 評分。但由于種族不同、檢測方式不同，這兩種評分體系在我國并不適用[12-13]，所以，對于我國KD 患兒并發(fā)CAL 的危險因素有待進一步研究。關于目前主要報道的KD 患兒并發(fā)CAL 的危險因素大致分為4 個方面：流行病學方面、臨床表現(xiàn)方面、實驗室檢查方面、治療方案方面。

首先，流行病學方面，很多研究認為男性是KD并發(fā)CAL 的危險因素[14-16]，本研究中，考慮樣本量不大，未發(fā)現(xiàn)CAL 組與NCAL 組在性別上的差異。另外，年齡小也被認為是KD 并發(fā)CAL 的危險因素，但不同研究對于小年齡的界定不盡相同。張藝等[16]認為3 歲是臨界值，而時艷艷等[17]認為1 歲是臨界值。本研究結(jié)果示年齡小是KD 并發(fā)CAL 的獨立危險因素，待樣本量擴大，進一步研究年齡小的臨界值。

其次，臨床表現(xiàn)方面，發(fā)熱持續(xù)時間長是KD 并發(fā)CAL 的危險因素[18]。本研究中，未發(fā)現(xiàn)CAL 組與NCAL 組在發(fā)熱持續(xù)時間上的差異，考慮發(fā)熱持續(xù)時間與多種因素有關，如診斷及時與否、治療及時與否、是否存在IVIG 無反應、患者及家屬的依從性等等。對于KD 的其他臨床表現(xiàn)，尚無報道有被認為是KD 并發(fā)CAL 的危險因素[19]。

再有，實驗室檢查方面，由于KD 的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)，所以實驗室檢查對于KD 無論是診斷還是對病情嚴重程度的判斷以及隨訪都是很重要的。（1）血常規(guī)：中性粒細胞數(shù)及血小板數(shù)反應了體內(nèi)的炎癥情況，淋巴細胞數(shù)反映了體內(nèi)免疫系統(tǒng)的情況。NLR 是中性粒細胞與淋巴細胞的比值，PLR是血小板與淋巴細胞的比值，PLR 是血小板與中性粒細胞的比值，它們較單一指標更綜合的反映體內(nèi)的炎癥及免疫的情況。在KD 急性期，中性粒細胞大量激活，分泌多種活性物質(zhì)誘導血管炎的發(fā)生；淋巴細胞中的T 細胞和B 細胞過度活化導致免疫紊亂；血小板在發(fā)生血管損傷后活化，釋放多種活性因子，一方面刺激血小板的生成、功能亢進，另一方面增加血管通透性，進一步導致血管損傷和炎細胞浸潤，形成冠狀動脈擴張或動脈瘤。目前，PLR、PNR、NLR 在心血管方面的應用越來越多[20-22]，與心血管不良事件有關，而KD 是全身性血管炎，以累及冠狀動脈最為嚴重；大量研究認為，WBC 升高、中性粒細胞比例升高、血小板升高是KD 并發(fā)CAL 的危險因素[11,18,23-24]，因此PLR、PNR、NLR 可能與KD 發(fā)生CAL 有關。本研究中，分析了PLR、PNR、NLR 在CAL 組與NCAL 組中的差異，結(jié)果示PNR、NLR 在兩組中的差異無統(tǒng)計學意義，而PLR 在兩組中的差異有統(tǒng)計學意義，且通過回歸分析得出，PLR 升高是KD 并發(fā)CAL 的危險因素。PLR 是血小板數(shù)與淋巴細胞數(shù)的比值計算而來，已有研究證明血小板升高、淋巴細胞數(shù)減少與心血管疾病不良預后相關[25-26]。PLR 是將兩方面預測因素結(jié)合起來，同時體現(xiàn)血小板凝聚和炎癥反應，較單一血小板數(shù)或淋巴細胞數(shù)用于CAL 的預測更有意義。關于PLR 在KD 中的應用，已有報道認為PLR 與IVIG 無反應有關，而未發(fā)現(xiàn)與CAL 的關系[27-28]，分析原因，(1)可能與單中心研究、研究對象自身差異性、樣本量不同、檢測方法、標本采集時間等因素有關。需要通過動態(tài)觀察PLR 在KD 疾病過程中的變化，同時擴大樣本量、多中心進一步研究PLR 在KD 合并CAL 中的意義。此外，血紅蛋白降低，被認為是KD 并發(fā)CAL的危險因素[16]，本研究與之相符。（2）CRP、ESR：CRP及ESR 都是反映體內(nèi)炎癥的指標，已有的研究認為，它們是KD 并發(fā)CAL 的危險因素[15,18,24]，本研究中，未發(fā)現(xiàn)CAL 組與NCAL 組在CRP 上的差異，而ESR 在CAL 組與NCAL 組中的差異有統(tǒng)計學意義，但它并不是KD 并發(fā)CAL 的危險因素。（3）肝功能：白蛋白降低、肝酶升高都被認為是KD 并發(fā)CAL 的危險因素[16,18,23-24,29]，本研究中，未發(fā)現(xiàn)CAL 組與NCAL 組在總蛋白、白蛋白及轉(zhuǎn)氨酶上的差異。考慮與樣本量小、檢測方法、標本采集時間及研究對象異質(zhì)性有關。（4）PCT：PCT 在細菌感染時明顯升高，但在KD、自生免疫性肝炎等自身免疫性疾病中也可升高。范江花等[30]認為PCT 升高是KD 并發(fā)CAL的危險因素。本研究中PCT 在CAL 組與NCAL 組中的差異有統(tǒng)計學意義，但它并不是KD 并發(fā)CAL的危險因素。（5）血Na：廖先華等[31]認為并發(fā)CAL的KD 患兒血鈉較低，且點會進一步加重冠脈損傷，本研究中，未發(fā)現(xiàn)CAL 組與NCAL 組在血Na 上的差異，低鈉的患兒多是飲食欠佳，補充電解質(zhì)后多較快緩解。（6）NT-proBNP：NT-proBNP 水平升高對于KD 的早期診斷及預測CAL 均有輔助作用[30,32]，本研究中雖然在CAL 組中NT-proBNP 濃度較NCAL 組高，但差異無統(tǒng)計學意義。

最后，治療方面，KD 的治療方案主要是IVIG聯(lián)合ASP。（1）對于ASA 的用法，主要參照日本的方案，初始予大劑量30～50 mg/（kg·d），熱退后減為小劑量3～5 mg/（kg·d），對于治療時已無發(fā)熱的患兒，可以初始劑量即為小劑量[33]，同時喬玉等[34]認為ASP 的劑量與CAL 的發(fā)生無關。本研究示ASP 初始治療用量在CAL 組與NCAL 組中的無差異，與報道相符。（2）對于IVIG 的治療方案，目前指南推薦的是2 g/(kg·d)一次性輸入[6]，本研究結(jié)果示1 g/(kg·d)×2 d 與2 g/(kg·d)×1 d 在CAL 組與NCAL組中的無差異。另外，對于IVIG 的應用時間，以既往研究認為[1]發(fā)熱5 d 內(nèi)使用不能降低CAL 的發(fā)生率，而IVIG 無反應的發(fā)生率會增加；最新的指南認為[6,35]，應盡早使用IVIG。本研究中，IVIG 的使用時間在CAL 組與NCAL 組中的無差異。再有，CAL 組中IVIG 無反應的患兒較NCAL 組更多，且差異有統(tǒng)計學意義，提示對于IVIG 無反應的患兒應警惕CAL 的發(fā)生，密切隨訪UCG。（3）GC：對于初始治療時應用GC 對CAL 發(fā)生風險的影響尚有爭議[36-38]，本研究中初始治療時是否應用GC 在CAL 組與NCAL 組中的無差異。美國最新KD 指南認為[6]，對于可能合并CAL 的高危人群，可在初始治療聯(lián)合應用GC。

綜上所述，年齡小、PLR 值升高、血紅蛋白降低是KD 合并CAL 的獨立危險因素，同時，對于IVIG無反應的KD 患兒應警惕CAL 的發(fā)生。