神經外科ICU 患者醫院感染耐碳青霉烯腸桿菌科細菌耐藥性及危險因素分析

宋緣緣，陳倩倩，唐洪影，李靜，胡志東

（天津醫科大學總醫院醫學檢驗科，天津300052）

耐碳青霉烯腸桿菌科細菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE） 感染已成為人類健康的重大威脅[1]。神經外科重癥監護病房（neurosurgery intensive care unit,NICU）因其有創性及介入性操作較多，患者病情大多復雜且危重等原因，易發生院內感染[2]。多項研究統計顯示，CRE 院內感染的科室構成中NICU 占比較重[3]。因此本研究回顧性分析我院感染CRE 的NICU 患者耐藥情況及臨床資料，探討影響NICU 患者CRE 感染的相關危險因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象 連續收集統計我院2017 年1月-2018 年12 月NICU 感染CRE 住院患者的感染情況、耐藥信息、臨床資料。危險因素分析采用1:1:1病例-病例-對照研究，入組標準：入院時間≥48 h，我院NICU 收治且感染CRE。排除標準：多重感染患者、臨床資料不全者。經篩選，可用樣本為55 例。根據感染的菌種類型成組匹配出55 例NICU 感染碳青霉烯類敏感腸桿菌科細菌（carbapenems sensitive Enterobacteriaceae，CSE）患者、55 例NICU 無醫院感染患者。同一患者選用首次培養陽性的菌株。

1.2 菌株鑒定及藥敏試驗 采用法國梅里埃公司MALDI-TOF MS 質譜鑒定儀進行菌種鑒定，采用VITEK-2 COMPACT 全自動微生物鑒定分析儀進行藥敏試驗。根據2018 年CLSI M100 細菌耐藥判定標準，CRE 為腸桿菌科細菌中對厄他培南最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentration, MIC)≥2 μg/mL，對亞胺培南或美羅培南MIC≥4 μg/mL 的菌株。質控菌株大腸埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、銅綠假單胞菌ATCC27853，均購自國家衛生健康委臨床檢驗中心。

1.3 資料收集 收集患者耐藥信息；查閱患者臨床病例包括：患者的年齡、性別、基礎疾病、有創性操作、入住NICU 天數、呼吸機使用時長及其預后。

1.4 統計學分析 應用SPSS22.0 軟件進行統計分析，計數資料用例數（百分比）表示，采用χ2檢驗；偏態分布計量資料用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；將P＜0.05 的單因素結果進行多因素Logistic 回歸分析，計算相關危險因素的優勢比（OR 值）和95%置信區間（CI）。P＜0.05表示差異具有統計學意義。采用GraphPad Prism 6.0進行繪圖。

2 結果

2.1 菌種分布 2017 年1 月-2018 年12 月我院NICU 共分離CRE 標本135 株，其中最多為耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）78 株（57.8%），其次為耐碳青霉烯的大腸埃希菌（carbapenem-resistant Escherichia coli，CREC）17 株（12.6%）、耐碳青霉烯的粘質沙雷菌（carbapenem-resistantSerratiamarcescens，CRSM）15 株（11.1%），見表1。

表1 NICU 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌菌種類型Tab 1 Types of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae bacteria in NICU

2.2 標本類型 我院NICU 135 株CRE 主要分離自痰標本（83.0%），無菌體液標本（17.0%），包括肺泡灌洗液（14.0%）、血（1.5%）及腦脊液（1.5%），見表2。

表2 NICU 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌分離標本類型Tab 2 Isolation of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae from NICU

2.3 耐藥情況 78 株CRKP、17 株CREC 及15 株CRSM 耐藥情況見表3，我院CRKP、CREC、CRSM對阿米卡星、替加環素的耐藥率較低。

表3 神經外科ICU 碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌耐藥情況Tab 3 Resistance to carbapenem in neurosurgical ICU Enterobacteriaceae

2.4 預后比較 CRE 組、CSE 組及無醫院感染組死亡率分別為23.6%，12.7%，5.5%，CRE 組死亡率明顯較高，見圖1。

2.5 NICU 患者CRE 感染危險因素分析 單因素分析顯示，電解質紊亂（χ2=9.0，P＜0.01）、低蛋白血癥（χ2=18.4，P＜0.001）、肝功能異常（χ2=15.6，P＜0.001）、腰椎穿刺（χ2=16.3，P＜0.001）、氣管鏡（χ2=22.8，P＜0.001）、靜脈置管（χ2=14.6，P＜0.001）、去骨瓣減壓術（χ2=8.2，P＜0.05）、患者年齡（U=1 105.0，P＜0.05）、ICU 住院天數（U=856.0，P＜0.001）及呼吸機使用時長（U=937.5，P＜0.001）為NICU 患者CRE 感染的危險因素，見表4。

圖1 CRE 組、CSE 組、無醫院感染組預后比較Fig 1 Comparison of prognosis among CRE group,CSE group and non-hospital infection group

表4 NICU 患者CRE 感染危險因素單因素分析Tab 4 Univariate analysis of risk factors for CRE infection in NICU patients

多因素分析顯示，肝功能異常（OR=20.6，P＜0.001）、腰椎穿刺（OR=6.3，P＜0.05）、氣管鏡（OR=9.8，P＜0.05） 及患者年齡（OR=1.0，P＜0.05）為NICU 患者CRE 感染的獨立危險因素，見表5。CRE感染組與CSE 感染組患者感染單因素分析腎功能異常（χ2=5.9，P＜0.05）差異有統計學意義，其余無統計學意義，見表6。多因素Logistic 分析均無統計學意義。

3 討論

隨著臨床碳青霉烯類藥物的大量使用，細菌對其的耐藥性也逐年上升[4]。2017 年世界衛生組織（World Health Organization,WHO）將CRE 列為對人類健康威脅最大的耐藥病原菌之一[5]。其主要的耐藥機制為產生至少可滅活一種碳青霉烯類抗菌藥物的碳青霉烯酶，按Ambler 分子結構分為A、B、D 3類，其中A、D 類為絲氨酸酶，B 類為金屬酶。我國耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌主要流行酶型為KPC-2，克隆型為ST11[6]；金屬酶NDM、IMP、VIM 可見于其他耐碳青霉烯腸桿菌科細菌中[7]。NICU 因其有創性及介入性操作較多，患者病情大多復雜且危重，易發生院內感染。2017 年1 月-2018 年12 月我院共分離CRE576 株，其中NICU135 株，占全院的23.4%，與Wang 等[8]的統計結果相符合。本研究中，NICU 發生CRE 感染患者組平均ICU 住院時間為27 d，是未發生醫院感染組的2 倍。CRE 感染發生率隨著入住ICU 時間的延長而升高，與Gao 等[9]的研究結果相符。

我院NICU 感染CRE 患者死亡率達到23.6%，顯著高于CSE 組與無醫院感染組。在細菌耐藥方面，近年來已經檢出越來越多對于替加環素耐藥的CRKP，2018 年CHINET 耐藥監測網（www.chinet.com）數據顯示，我國CRKP 對于替加環素的耐藥率為3.6%，而我院NICU 中分離的CRKP 對替加環素的耐藥率為9.0%，高于平均水平。在進行鞘內注射時，因使用碳青霉烯類藥物易發生癲癇[10]，故可選用阿米卡星進行治療，我院NICU 對于阿米卡星的敏感率（85.9%）相對較好，高于我國CRKP 對阿米卡星的平均敏感率（36.3%）。

本研究采用1:1:1 病例-病例-對照方法對NICU 患者感染CRE 的危險因素進行分析，Logistic多因素分析顯示，患者肝功能異常、高齡、進行過腰椎穿刺、氣管鏡檢查是NICU 感染CRE 的獨立危險因素。當患者出現肝功能異常，機體代謝出現紊亂，免疫功能下降，容易并發感染。有創性醫療操作可破壞人體粘膜的正常生理防御機制，導致機體內部與外界相通，研究表明，腦卒中患者由于免疫系統與中樞神經系統的相互作用，容易產生持續且過度的炎癥反應，最終導致免疫抑制[11-12]。NICU 患者大多存在腦部損傷，臥床時間較長，大部分患者伴有吞咽苦難，且意識狀態較差，免疫功能相對低下[13]，皮膚和粘膜表面病原體易進入深部組織并引發感染。此外，隨著患者年齡增高，基礎疾病加重，住院時間延長其CRE 的感染風險也隨之上升。腎功能異常是CRE 感染區別于CSE 感染的危險因素，除此之外其余指標相差不大，與周靜芳等[14]的統計分析結果有所差別，可能因為本研究樣本量選取較少，存在抽樣上的誤差，從而對最終的統計分析結果造成影響。因此，對于NICU 患者，可盡量選擇肝、腎毒性較小的藥物，盡可能地減少不必要的有創性醫療操作，及時改善患者的低蛋白血癥、電解質紊亂等狀態；對于肝功能異常、高齡及實施腰穿、氣管鏡等有創性操作的患者，應監測其感染狀態，一旦發生CRE 感染馬上進行隔離。

遏制CRE 的醫院內流行迫在眉睫。美國的一項涉及1 455 名ICU 患者的研究表明，CRE 定植的患者比無CRE 定植的患者更容易發生感染[15]。一項前瞻性研究表明，在NICU 實施感染的預防與控制計劃將大大減少院內感染的發生[16]，在香港的一項調查中，ICU 實施主動CRE 監測將降低其感染率、死亡率并改善質量調整生命年（QALY）的損失情況[17]。因此，筆者應加強接觸隔離、手衛生、做到去定植、環境表面消毒、主動篩查以及抗菌藥物臨床應用管理[18]。

綜上所述，臨床微生物工作人員應加強和臨床大夫、醫院感染辦公室的溝通，共同對醫院感染的傳播進行控制，并積極預防其發生。