TRAb在Graves病診治中的變化及與甲狀腺功能、用藥劑量及時間的相關性

劉曉相，劉玉盒，高曉燕，陳慧

(蘭州大學第二醫院內分泌代謝科，蘭州 730030)

Graves病是一種常見的器官特異性自身免疫性疾病，是甲狀腺功能亢進最常見的病因。Graves病每年發病率為(20～50)/10萬，大約3%的女性和0.5%的男性終身患有Graves病[1]。Graves病的發病涉及甲狀腺結構免疫耐受的破壞，甲狀腺自身免疫與針對各種甲狀腺抗原的自身抗體存在有關，包括促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies，TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體和抗甲狀腺球蛋白抗體，其中TRAb在Graves病的發病過程以及病情評估中起關鍵作用[2-3]。TRAb在Graves病治療過程中及治療后的變化是Graves病病理生理學的重要方面。本研究旨在觀察新診斷的Graves病患者接受抗甲狀腺藥物治療過程中其血清TRAb陽性率及滴度的變化規律，分析藥物治療過程中TRAb滴度與甲狀腺功能、藥物劑量、治療時間的相關性，為臨床診治工作提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年12月至2018年8月蘭州大學第二醫院內分泌代謝科收治的32例新診斷的Graves病患者為研究對象，其中男8例，女24例，年齡10～64歲，平均(37±13)歲。

1.2診斷與排除標準

1.2.1診斷標準 ①具有臨床甲狀腺功能亢進癥狀和體征；②經觸診及甲狀腺超聲證實甲狀腺彌漫性腫大，少數病例可無甲狀腺腫大；③血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平降低，甲狀腺激素水平升高；④眼球突出和其他浸潤性眼征；⑤脛前黏液性水腫；⑥TRAb或甲狀腺刺激抗體陽性。其中①②③項為診斷必備條件，④⑤⑥項為診斷輔助條件[4]。

1.2.2排除標準 ①接受131I治療或甲狀腺切除術后復發者；②合并心、肝、腦、腎等疾病及高血壓、糖尿病、感染、腫瘤、精神疾病、下丘腦及垂體疾病等；③存在外科手術、嚴重創傷等應激性刺激；④檢測甲狀腺功能1個月內服用含碘藥物、避孕藥、抗癲癇藥物、抗精神病藥物、多巴胺、糖皮質激素等；⑤合并其他自身免疫性疾病；⑥妊娠及哺乳期婦女；⑦有甲狀腺疾病家族史；⑧回答不可靠，檢查治療不配合，依從性差，中途轉向131I治療或手術治療。

1.3治療方法 初治期：新診斷的Graves病患者給予甲巰咪唑(methimazole，MMI)(德國Merck KGaA)15～30 mg/d治療。每4周復查一次血清甲狀腺激素水平。減藥期：一旦患者癥狀消失，血清甲狀腺激素水平恢復正常，MMI的劑量開始減少，每2～4周減藥1次，每次減量5～10 mg/d。每4周復查一次血清甲狀腺激素水平。維持期：藥物劑量減至最低有效劑量，即MMI為5～10 mg/d，檢測血清甲狀腺激素水平仍能維持正常時開始維持治療，每2個月復查一次血清甲狀腺激素水平，治療時間達到6個月后每4～6個月復查一次血清甲狀腺激素水平。總療程為12～18個月。

1.4觀察指標及檢測方法 比較初治期、減藥期、維持期的甲狀腺功能[TSH、游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)]及TRAb，并計算初治期及減藥期的藥物劑量及治療時間。分析治療過程中TRAb滴度與甲狀腺功能、藥物劑量、治療時間的相關性。所有患者采血前禁食12 h，次日清晨08:00～11:00采集空腹靜脈3 mL,采用化學發光法檢測(ADVIA Centaur系列，美國西門子醫學診斷股份有限公司)血清TSH(正常參考范圍0.55～4.78 kU/L)、FT3(正常參考范圍3.5～6.5 pmol/L)、FT4(正常參考范圍11.5～22.7 pmol/L)；采用化學發光法(深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司的Maglumi化學發光測定儀及配套試劑)檢測血清TRAb(正常參考范圍0～1.5 IU/L)。

2 結 果

2.1治療過程中血清TRAb陽性率及滴度的變化 新診斷的32例Graves病患者接受MMI治療初治期、減藥期、維持期的TRAb陽性率分別為84.3%(27/32)、75.0%(24/32)、65.6%(21/32)。血清TRAb滴度在初治期、減藥期、維持期分別為7.73(2.74，15.28) IU/L、5.08(1.49，9.21) IU/L、2.27(1.26，5.75) IU/L，三個時期TRAb滴度比較差異有統計學意義(χ2=47.688，P<0.001)，減藥期與維持期的血清TRAb滴度低于初治期，維持期低于減藥期(均P<0.05)；27例血清TRAb滴度呈下降趨勢，3例(9.4%)患者血清TRAb滴度變化不明顯或呈上升趨勢。

2.2治療過程中患者血清TSH、FT3、FT4水平的變化 三個時期TSH、FT3、FT4水平比較差異有統計學意義(P<0.01)，維持期TSH高于初治期和減藥期，維持期和減藥期FT3、FT4低于初治期(P<0.05)，見表1。

表1 治療過程中血清TSH、FT3、FT4水平比較 [n=32,M(P25,P75)]

TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；a與初治期比較，P<0.05；b與減藥期比較，P<0.05

2.3治療過程中血清TRAb滴度與TSH、FT3、FT4水平的相關性分析 Spearman秩相關分析結果顯示，初治期、減藥期、維持期血清TRAb滴度與TSH、FT3、FT4之間均無相關性(P>0.05)，見表2。

表2 治療過程中血清TRAb滴度與TSH、FT3、FT4的相關性分析 (n=32)

TRAb：促甲狀腺激素受體抗體；TSH：促甲狀腺激素；FT3：游離三碘甲腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素

2.4初治期及減藥期血清TRAb滴度與藥物劑量及治療時間的相關性分析 初治期、減藥期的藥物劑量分別為(1.46±0.58) g、(1.62±0.62) g，治療時間分別為(1.68 ±0.57)個月、(2.85±0.75)個月。 Spearman秩相關分析結果顯示，初治期血清TRAb滴度與藥物劑量呈低度正相關(r=0.363，P=0.041)，與治療時間無相關性(r=0.301，P=0.094)；減藥期血清TRAb滴度與藥物劑量和治療時間呈顯著正相關(r=0.679，P=0.001；r=0.640，P=0.001)。

3 討 論

針對促甲狀腺激素受體的自身免疫是Graves病的關鍵致病因素，結果引起TRAb升高。新診斷的Graves病患者血清TRAb陽性率為80%～100%[5]。Graves病的治療方式包括抗甲狀腺藥物(antithyroid drug，ATD)、手術及131I治療3種，ATD因在短時間內使甲狀腺功能恢復正常、幾乎不引起甲狀腺功能減退、在避免輻射暴露和侵入性手術的同時改善免疫紊亂等優點被患者和臨床醫師普遍接受，其主要作用是通過干擾甲狀腺過氧化物酶介導的甲狀腺球蛋白酪氨酸殘基碘化來抑制甲狀腺激素的合成[6-7]。TRAb在Graves病患者血清中的滴度與Graves病的病程密切相關[8]。

新診斷的Graves病患者接受ATD治療后，自身免疫異常逐漸緩解，血清TRAb滴度逐漸下降，其緩解的機制可能為ATD對免疫系統造成的直接或間接影響[9-10]。ATD的直接免疫抑制作用被認為是最可能的緩解機制[6]，Graves病患者的總輔助、抑制/細胞毒性和活化的T細胞數顯著降低，在服用ATD后總輔助細胞和調節/細胞毒性T細胞的數量增加，并逐漸恢復正常[11]。Ochi等[12]報道，當Graves病患者接受ATD治療時，由于其類似于還原劑的還原作用而使促甲狀腺激素受體與甲狀腺刺激抗體結合失效，血清中的甲狀腺刺激抗體對甲狀腺細胞不起刺激作用，但其生物活性不受影響，雖然ATD被認為通過免疫抑制作用降低Graves病患者血清甲狀腺刺激抗體水平，但沒有證據表明能引起任何具體的免疫功能障礙，因為ATD在甲狀腺外沒有免疫抑制作用，其作用仍有爭議。然而，有研究發現，Graves病的緩解可能與患者的免疫調節功能恢復有關，而不是與ATD直接相關，因為無論使用ATD還是手術治療Graves病，當患者甲狀腺功能恢復正常時，兩種治療方法的緩解率相近，兩者引起的TRAb下降程度幾乎完全一致[13]。甲狀腺功能亢進本身對自身免疫有直接的影響，當接受ATD治療后，甲狀腺功能亢進被控制，甲狀腺功能恢復正常，自身免疫功能紊亂逆轉[13-14]。

本研究結果顯示，隨著ATD治療時間的推移，從初治期到減藥期，再到維持期，TRAb陽性率從84.3%降至75.0%，再降至65.6%，血清TRAb滴度呈顯著下降趨勢，表明甲狀腺功能亢進患者進入維持期后甲狀腺功能雖然恢復正常狀態，但仍有一部分患者TRAb滴度較高，而整個治療過程中約9%的患者血清TRAb滴度變化不明顯或呈上升趨勢。Laurberg等[15]在一項為期5年的前瞻性研究中發現，71例Graves病患者大部分治療6個月后血清TRAb水平較治療前明顯下降，治療1年后血清TRAb水平逐漸下降到正常參考范圍上限，大約5%的患者治療前顯示較高水平的TRAb，而接受藥物治療后TRAb輕度下降或未下降，約10%的患者隨訪5年后TRAb仍顯示陽性。Nalla 等[16]研究報道，Graves病患者無論接受ATD還是手術治療，治療過程中TRAb均呈下降趨勢，新診斷的Graves病患者治療1年后血清中仍可檢測到TRAb呈陽性，盡管絕大多數患者血清TRAb顯示下降，但有12%的患者在治療過程中血清TRAb水平保持不變或有所升高。ATD治療后停藥時的TRAb水平與Graves病患者的預后相關，停藥期間TRAb陽性的Graves病患者復發風險較高[17]。美國甲狀腺協會指南建議，ATD治療12～18個月后，若監測甲狀腺功能仍維持正常，通常建議檢測TRAb水平，若TRAb水平正常表明該患者有可能獲得緩解，可以停藥，復發率為20%～30%，若TRAb滴度仍持續高水平狀態，其復發率接近80%～100%，可以選擇繼續使用ATD治療或改用其他治療方法[18]。

本研究結果還顯示，Graves病患者血清TRAb滴度在初治期與藥物劑量存在低度正相關，與治療時間無相關性，而在減藥期與藥物劑量及治療時間呈正相關。TRAb水平越高提示免疫紊亂越嚴重，可能需要更大劑量的藥物和更長的治療時間，TRAb從陽性轉為陰性可能意味著Graves病患者ATD治療后免疫紊亂減輕[17,19]。國內一項臨床研究觀察Graves病患者接受ATD治療后血清TRAb滴度的變化，將患者血清TRAb滴度按高低程度不同進行分組，分析其治療期滴度變化，結果顯示隨著TRAb滴度逐漸升高，ATD治療的時間越長，治療所需藥物總量逐漸增大，且高低滴度之間有差異[20]，本研究結果與上述研究結果[20]大部分一致。

章清華等[21]研究Graves病發病時及在抗甲狀腺藥物治療過程中TRAb和甲狀腺過氧化物酶抗體的變化，結果顯示TRAb與甲狀腺功能之間無相關性。Graves病患者接受ATD治療過程中，FT3、FT4水平逐漸下降并恢復正常，被抑制的TSH逐漸升高至正常水平，而血清TRAb滴度與甲狀腺功能之間無相關性。本研究結果與上述報道[2,21]一致。雖然在整個治療過程中隨著甲狀腺功能的逐漸恢復，TRAb整體水平逐漸下降，但是TRAb滴度與TSH、FT3、FT4之間無明顯相關性。TRAb和TSH均與促甲狀腺激素受體結合，但TSH受甲狀腺激素負反饋的影響，TRAb滴度在Graves病患者中存在個體差異，少數患者在治療過程中TRAb滴度并未見明顯下降，仍呈上升趨勢。

綜上所述，新診斷的Graves病患者接受MMI治療過程中TRAb滴度呈下降趨勢，TRAb滴度越高，所需治療時間越長，用藥劑量越大。因此，在考慮停藥時不僅要參照甲狀腺功能，還需要結合TRAb水平。