醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染的耐藥性及預后影響因素分析

汪仕棟 馮丹丹 蔣昭清 干鐵兒 張穎 吳建濃

血流感染是指各種病原菌及其產生的毒素進入血液引起機體感染癥狀，可引起感染性休克甚至繼發死亡［1］。近年來隨著體外膜肺氧合（ECMO）、連續性腎臟替代治療（CRRT）和有創血流動力學檢測等有創操作開展，醫院獲得性革蘭陽性菌感染數量也逐漸增加。一項對國內132 例醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染病例研究顯示患者28d 死亡率為26.52%，且病原菌耐藥性也日益嚴重［2］。本文回顧性分析醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者預后因素、病原菌耐藥情況，旨在指導臨床治療此類感染，以提高療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010 年1 月至2016 年12 月浙江中醫藥大學附屬第一醫院301 例確診為醫院獲得性革蘭陽性球菌感染患者的臨床資料，通過醫院電子病歷系統采集患者臨床資料、血培養結果、抗菌藥物使用、相關危險因素等。研究的終點事件為28d 病死率。

1.2 診斷標準 （1）醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染診斷標準參考衛生部2001 年頒布的《醫院感染診斷標準（試行）》：①患者入院48h 后出現體溫＞38℃或＜36℃，伴有寒戰、收縮壓＜90mmHg，或較原收縮壓下降＞40mmHg；②血培養≥1 次為革蘭陽性球菌。（2）導管相關性血流感染（CRBSI）診斷標準［3］：具備血流感染的臨床表現，還具備下述任一項：①≥1 次血培養陽性結果。②導管血與外周血培養兩者菌落計數比≥5 ∶1。③中心靜脈導管血和外周靜脈血進行血培養，導管血培養出現陽性時間比外周靜脈血培養陽性至少早2h。（3）28d 病死率為入院明確診斷后至28d 死亡的患者占所有患者總數的比例。（4）深靜脈導管留置為感染癥狀出現前患者已留置深靜脈導管，包括PICC 和CVC 導管。（5）早期拔除深靜脈導管為疑似或確診導管相關血流感染后，導管在72h 內拔除。（6）早期合理使用抗菌藥物是指患者出現感染癥狀后（發熱等）48h 內選擇的抗菌藥物覆蓋了感染的病原菌［4］。

1.3 病原菌鑒定及藥物敏感試驗 每例患者采集2 份不同部位血液樣本進行病原菌培養，每份樣本各進行1 份需氧菌和厭氧菌培養。藥敏實驗使用法國梅里埃分析儀檢測菌種，采用CLSI 標準判讀。

1.4 觀察指標 人口學特征、抗菌藥物使用情況、相關危險因素（年齡、性別、留置深靜脈導管、細菌感染情況）、患者28d 死亡率。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件進行分析。計量資料用（±s）表示，計數資料用%表示，用χ2檢驗，單因素分析結果有意義的指標納入多因素分析 logistic 回歸模型，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者301 例，男203 例，女98 例；平均年齡（68.9±18.0）歲。74.42%（224 例）的患者在血流感染癥狀出現前已留置深靜脈導管，導管相關性血流感染占21.26%（64/301）。醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染發生前3位科室分別是重癥醫學科（43.19%）、腫瘤科（11.30%）、血液科（9.30%）。見表1。

表1 醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者一般資料［n（%）］

2.2 革蘭陽性球菌耐藥情況 122 株凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素、替加環素、利奈唑胺耐藥率均＜10%；對四環素、復方新諾明耐藥率40%～50%；其余抗生素耐藥率＞50%。84 株金黃色葡萄球菌中MRSA 比例為44.05%，未檢出對萬古霉素、利奈唑胺耐藥菌株；僅2 株（2.38%）對替加環素耐藥；對四環素、克林霉素耐藥率＜50%，對其余抗生素耐藥率＞50%。95 株腸球菌總體耐藥率較高，僅對替加環素、利奈唑胺耐藥率＜10%，17 株（17.89%）對萬古霉素耐藥；對其余抗生素耐藥率均＞50%。見表2。

表2 革蘭陽性球菌對抗菌藥物的耐藥情況［株（%）］

2.3 醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者28d 預后的單因素分析 單因素分析顯示深靜脈導管留置、未早期拔除深靜脈導管、未早期合理使用抗菌藥物以及腸球菌感染在死亡組比例高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 301例醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者28d預后的單因素分析

2.4 醫院獲得性革蘭陽性球菌感染患者28d 預后的多因素Logistic 回歸分析 將上述單因素分析有統計學意義的指標納入多因素Logistic 回歸分析顯示：未早期拔除深靜脈導管、深靜脈導管留置、未早期合理使用抗菌藥物、腸球菌感染是醫院獲得性革蘭陽性球菌感染患者28d 預后的獨立危險因素。見表4。

表4 影響革蘭陽性球菌血流感染28d預后的相關因素分析

3 討論

本研究發現醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染的患者分布前3 位的科室為重癥醫學科、腫瘤科、血液科，這與重癥醫學科患者有創操作的開展、自身疾病危重造成患者易感染，增加血流感染的風險有關［5］。而腫瘤科、血液科患者常自身免疫力低下，也較易發生血流感染。

深靜脈導管留置、未早期拔除深靜脈導管、未早期合理使用抗菌藥物、腸球菌感染是醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者28d 病死的獨立危險因素。本資料中深靜脈導管的置管率為74.42%（224/301），深靜脈置管與血流感染關系：（1）患者長時間留置深靜脈置管會增加病原菌入血幾率，發生導管相關性血流感染（CRBSI）［6］，病情嚴重時可引起感染性休克引起患者死亡。（2）Davido 等［7］研究發現，深靜脈導管留置1～2d 后，可在導管表面產生一層疏松的纖維蛋白膜，病原菌通過定植在此，降低抗生素抗菌效果，進而發生感染、血栓等多種并發癥。中心靜脈留置＞14d導管相關性血流感染發生率大于留置＜14d（P＜0.05）［8］。針對留置深靜脈導管的患者，應結合患者病情及時拔除導管以預防血流感染的發生。同時一旦考慮到血流感染，尤其是導管相關性血流感染，應早期拔除深靜脈導管，可有效控制感染。

未早期合理使用抗菌藥物可增加患者死亡率，當確診血流感染后應盡量覆蓋可能的致病菌，充分的經驗治療可降低血流感染患者的死亡率［9］，且經驗性治療應結合當地流行病學調查情況和細菌耐藥性特點。同時盡快獲取血培養結果，充分利用微生物學資料以減少抗菌藥物的不合理使用。腸球菌感染患者死亡率較其他細菌高，Zheng 等［10］對64 例腸球菌引起的血流感染患者回顧性研究也證實其是造成患者死亡的獨立危險因素（OR=14.788，P=0.025），尤其是耐萬古霉素腸球菌感染可使死亡率增加2.5 倍［11］，這提示腸球菌感染患者應及早采取治療措施以減少死亡率。雖然本研究中腸球菌對萬古霉素、利奈唑胺目前耐藥率較低，但腸球菌感染在全球日益嚴重［12］，仍應規范使用以防止耐藥菌株的增加。

本資料中MRCNS 比例為73.77%，略低于2017 年CHINET 中國細菌耐藥性檢測報道的80.3%［13］，這可能與手衛生嚴格執行和抗菌藥物規范使用有關。MRSA檢出率為44.05%（37/84），高于2017 年CHINET 中國細菌耐藥性檢測報道的35.3%［13］。國內一項研究顯示，醫院感染金黃色葡萄球菌耐藥性較社區感染金黃色葡萄球菌耐藥性強［14］，應加強對金黃色葡萄球菌合理使用抗菌藥物。

綜上所述，深靜脈導管留置、未早期拔除深靜脈導管、未早期合理使用抗菌藥物、腸球菌感染是影響醫院獲得性革蘭陽性球菌血流感染患者28d 病死的獨立危險因素，應及時對這些危險因素采取措施以降低死亡率。