帕金森病患者疲勞的研究進展

應豪 孔晗鑫 鄭水紅

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是神經系統最常見的慢性退行性疾病之一，近年來PD 的非運動癥狀越來越受到關注，疲勞作為PD 最常見的非運動癥狀之一，其影響患者的日常生活，導致殘疾和降低生活質量。疲勞可發生在PD 的任何階段，呈持續性進展，不斷惡化。PD 和疲勞的關系是近年來研究的熱點，本文對PD 疲勞的發病率、定義、機制、診斷、治療等方面綜述如下。

1 發病率及定義

PD 疲勞患病率約50%［1］。PD 疲勞是起源于PD 病理但排除其他潛在的次要原因，包括未治療的抑郁、慢性疼痛、睡眠障礙、藥物（如受體阻滯劑）、直立性低血壓和代謝性疾病（如貧血、甲狀腺功能減退等）的臨床綜合征［2］。

2 疲勞評估

疲勞通常使用量表評估，因未確定生物學標記物［3］。評價疲勞量表較多，包括疲勞嚴重程度量表（fatigue severity scale，FSS），多維疲勞量表（multidimensional fatigue inventory，MFI），帕金森疲勞量表（parkinson fatigue scale，PFS） 等。2010 年， 運 動 障 礙 協 會（Movement Disorders Society，MDS）發表一篇主觀疲勞評定和使用的綜述［4］。其中FSS 是最常用的評估疲勞的量表［5］，也是唯一一個被MDS 工作組評為“推薦”評級的量表，用于篩查和評估疲勞的嚴重程度［2］。MFI 為篩查的“建議”評級和嚴重程度的“建議”評級，其評估疲勞的五個維度（體力疲勞、腦力疲勞、活動減少、動力減少、綜合疲勞）可能比FSS 對于有干預的變化更加敏感［6］。PFS 為篩查的“推薦”評級和嚴重程度的“建議”評級，是唯一專門評估PD 疲勞，但效果不比其他量表更有用［3］。

3 PD疲勞的機制

雖然有肌肉疲勞的信息，但關于PD 中樞疲勞的病理生理機制尚不清楚［7］。目前研究證據表明疲勞是與PD 內在病理機制相關的一種主要臨床癥狀，與睡眠障礙、情緒障礙及藥物相關是獨立的［8］。可能發病機制如下。

3.1 炎癥細胞因子網絡的激活［9-10］炎癥標志物可作為疲勞潛在的生物標志物。Herlofson 等［11］研究結果顯示，血清炎癥分子IL1-Ra 和VCAM-1 水平升高與新診斷的藥物性PD 患者疲勞水平升高有關。Pereira 等［12］對PD 患者進行疲勞測定，與未合并疲勞的PD 患者相比，合并疲勞的PD 患者臨床預后較差，且其IL-6 血清水平升高，提示IL-6 可能參與PD 疲勞的病理生理過程。血清IL1-Ra、VCAM-1、IL-6 促進谷氨酸的調節失衡，進而影響神經活動和破壞神經的可塑性，并影響介導PD 患者痛苦和動機的神經元回路［13-15］。在Huang 等［16］對125 例早期PD 患者的研究結果顯示，較高的血尿酸水平與較低的疲勞顯著相關。

3.2 可能與基底節、杏仁核、丘腦和額葉皮質相連的下丘腦-垂體-腎上腺系統等內分泌系統功能障礙相關［17］雖然目前尚無PD 疲勞的神經病理學研究支持該模型，但既往神經影像學研究表明PD 累計多個大腦區域。Tessitore 等［18］研究結果顯示，應激性疲勞與感覺運動網絡內的輔助運動區連通性降低有關，與默認模式網絡內的額后扣帶皮質連通性增加有關。Zhang 等［19］應用功能磁共振和Zhang 等［20］應用SPECT 對合并疲勞的PD 患者進行研究，得出神經疲勞機制與額葉、顳葉、頂葉表示情緒、動機和認知的腦功能區相關。另外Pavese 等［21］應用PET、多巴胺能和5-羥色胺能標記物對合并與未合并疲勞的兩組PD 患者研究中得出PD 疲勞與基底節區和邊緣結構的血清素功能降低有關。血清素的減少破壞基底節區和相關區域神經遞質調節的平衡，改變邊緣區域情感和運動信息的整合，從而導致疲勞［22］。

4 診斷

2016 年Kluger［2］等提出PD 疲勞的診斷標準。其建議患者必須報告明顯降低的精力水平或增加的感覺努力，這是不成比例的嘗試活動或一般活動水平。癥狀必須出現在前1個月每天或是幾乎每天的大部分時間內。此外，患者必須具備A 組≥4 項癥狀，并符合B、C 和D 組的標準。A 組：癥狀：（1）癥狀可能由日常生活活動引起。（2）癥狀出現時很少或沒有努力。（3）癥狀限制患者活動的類型、強度或持續時間。（4）休息不能有效地緩解癥狀，或可能需要長時間的休息。（5）癥狀可能是由需要持續關注的認知任務或情境引起的，包括社會交往。（6）患者避免劇烈活動，以免癥狀惡化。（7）輕度至中度運動可導致癥狀惡化持續數小時至數天。（8）無論進行何種活動，癥狀均具有可預測的日變化模式。（9）癥狀無法預測，可能會突然發作。B 組：由于疲勞，患者臨床表現出明顯的社會、職業或其他重要功能領域的痛苦或損害。C 組：病史和體格檢查表明疲勞是帕金森病的后果。D 組：這些癥狀主要不是由并存的精神疾病（如抑郁癥）、睡眠障礙（如阻塞性睡眠呼吸暫停）或醫療條件（如貧血、充血性心力衰竭）造成的。

5 治療

5.1 藥物治療 不同藥物對PD 疲勞的影響尚未得到廣泛的研究。Schifitto 等［23］對361 例PD 患者分成兩組，分別給予安慰劑和左旋多巴藥物，為期40 周后進行2 周的藥物洗脫，結果顯示安慰劑組2 周洗脫結束后疲勞評分高于左旋多巴治療組，表明接受左旋多巴治療的患者，疲勞進展較少。多巴胺受體激動劑對疲勞的影響不明確，Pogarell 等［24］研究顯示，接受普拉克索治療的PD 患者，其疲勞發生率增加，因此，疲勞可能是這類藥物的副作用。而在另一項為期1 年的縱向隨訪研究中，發現接受多巴胺受體激動劑的PD 患者疲勞程度的改善優于接受左旋多巴治療的PD 患者［25］。Lim 等［26］研究顯示，服用雷沙吉蘭1mg/d，為期12 周，可改善PD患者疲勞。Stocchi 等［27］將PD 患者分成3 組，分別予安慰劑、雷沙吉蘭1mg/d 和雷沙吉蘭2mg/d 治療，治療9 個月后結果顯示，雷沙吉蘭可減緩疲勞進展。Tyne 等［28］用莫達非尼對比安慰劑治療PD 患者，發現患者疲勞無明顯效果。也有其他研究［29］表明哌醋甲酯對比安慰劑可減輕患者疲勞。另外一個小樣本的研究顯示抗抑郁藥多塞平可減輕患者疲勞［30］。

5.2 非藥物治療 Kluger 等［31］研究表明針灸可以改善患者疲勞，但可能是通過安慰劑或非特異性效應緩解疲勞。目前深部腦刺激（deep brain stimulation，DBS）對PD 患者疲勞的影響尚不明確。Chou 等［32］研究中，接受丘腦底核DBS 治療的PD 患者疲勞無明顯變化，但觀察到個體疲勞損害程度的變化，可能與丘腦底核DBS 對運動功能核情緒的影響有關。而在另一項研究［33］中得出疲勞是DBS 手術后常見的癥狀。

6 展望

疲勞是PD 常見的癥狀，其與藥物作用無關，在疾病過程中出現并長期存在，對患者生活質量和殘疾有重要意義。PD 疲勞的病理生理機制尚不明確，迄今為止，無足夠證據支持使用任何藥物或非藥物干預管理PD 患者的疲勞。在未來研究可進一步探索PD 疲勞的臨床表現及與疲勞相關的生物學標志物指標，提高對該疾病的理解，并開發更有效的干預措施。