益氣活血化痰方對冠狀動脈介入術(shù)后慢血流病人血管內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)的改善作用

黃 宇，王肖龍，趙漢君，薛金貴，陳鐵軍，蘇立杰，沈智杰，陳 婕，關(guān)敬樹

在我國，冠心病的發(fā)病率居高不下，已成為威脅人們健康的一大殺手。除了一般的藥物治療之外，經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治療可以解除狹窄冠狀動脈遠(yuǎn)端的血液供應(yīng)，可以快速、有效地實(shí)現(xiàn)冠狀動脈血管的再灌注，但PCI術(shù)后慢血流(或無復(fù)流)現(xiàn)象發(fā)生率高，影響介入治療的效果和遠(yuǎn)期預(yù)后，成為冠心病治療的一大難題。炎性反應(yīng)和內(nèi)皮功能紊亂被認(rèn)為是冠狀動脈慢血流的主要發(fā)病機(jī)制。本研究觀察益氣活血化痰方對PCI術(shù)后慢血流病人血管內(nèi)皮功能和炎癥反應(yīng)的改善作用。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照國際心臟病學(xué)會和協(xié)會及世界衛(wèi)生組織冠心病的診斷和分型[1]及相關(guān)文獻(xiàn)[2]，另外，冠狀動脈造影顯示有 1支或多支冠狀動脈狹窄>70%。胸痹、胸痛病中醫(yī)診斷參照中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分(GB/T 16751.2-1997)[3]以及最新相關(guān)文獻(xiàn)的分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，具備 2 個主癥以上，或 1 個主癥和 2 個次癥結(jié)合舌象、脈象即可判定相應(yīng)證型。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述冠心病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的痰瘀互結(jié)型的病人，同時PCI術(shù)后伴有慢血流者，年齡>30歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中發(fā)生嚴(yán)重心血管不良事件[死亡、腦卒中、氣管插管、需要急診冠狀動脈搭橋、嚴(yán)重冠狀動脈介入并發(fā)癥(如冠狀動脈嚴(yán)重夾層、撕裂、穿孔、出血、心臟破裂等)]；左主干病變；慢性閉塞病變；多支閉塞病變；冠狀動脈嚴(yán)重扭曲和鈣化病變；嚴(yán)重肝腎功能不全；惡性腫瘤；手術(shù)住院期間死亡。

1.2 臨床資料 選取 2017年 8月—2018年 11月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院及寶山分院收住的符合上述入組條件的冠心病病人 40例，隨機(jī)分為對照組和治療組，各 20例。對照組：男11例，女9例，年齡(67.88±7.22)歲；治療組：男12例，女8例；年齡(69.33±8.66)歲。

1.3 治療方法 對照組PCI術(shù)后24 h予常規(guī)冠心病二級預(yù)防藥物[雙重抗血小板藥物即阿司匹林加氯吡格雷、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)和β受體阻滯劑]，劑量根據(jù)病人個體情況增減。治療組在上述冠心病二級預(yù)防藥物治療基礎(chǔ)上于PCI術(shù)后24 h加用益氣活血化痰中藥，益氣活血化痰中藥組方：黃芪 30 g，丹參 20 g，全瓜蔞 20 g，水蛭12 g，黃連 9 g。水煎服，每日1劑。療程3個月。

1.4 觀察指標(biāo) 基線靜脈血于PCI術(shù)后24 h抽取，治療后3個月再次抽取清晨空腹靜脈血，檢測兩組基線和治療后的血清學(xué)標(biāo)志物一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、超敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、可溶性CD40配體(sCD40L)水平。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病人基線特征比較 兩組病人性別、年齡、病因構(gòu)成比、冠心病易患因素、左室射血分?jǐn)?shù)、肝腎功能指標(biāo)、治療用藥(包括ACEI/ARB、β受體阻滯劑、阿司匹林、氯吡格雷、他汀類藥物)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組病人基線特征比較

2.2 兩組血清學(xué)標(biāo)志物水平比較 兩組病人基線血清學(xué)標(biāo)志物比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組治療后NO較基線明顯升高，ET-1、hsCRP、sCD40L水平較基線均有所下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組治療后NO較對照組明顯升高，ET-1、hsCRP、sCD40L較對照組明顯降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組病人NO、ET-1、hsCRP、sCD40L水平變化差值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組血清學(xué)標(biāo)志物水平比較(±s)

與同組基線比較，①P<0.05。

3 討 論

近年來，隨著人們對心血管疾病認(rèn)識的提高以及冠狀動脈造影診斷冠心病“金標(biāo)準(zhǔn)”的廣泛開展，冠心病的PCI治療得到很大程度提高。PCI治療的目標(biāo)是快速和充分恢復(fù)心肌組織的血流，避免缺血心肌細(xì)胞進(jìn)一步壞死和功能受損，因此成為冠心病尤其是急性冠脈綜合征改善心肌缺血、恢復(fù)再灌注的重要治療方法。但PCI術(shù)后慢血流(或無復(fù)流)現(xiàn)象隨著冠狀動脈介入治療的增多而越來越多，有文獻(xiàn)報道高達(dá)14.0%左右[5]。在急性心肌梗死病人中PCI術(shù)后慢血流(或無復(fù)流)發(fā)生率高達(dá)30%左右[6]，Taniyama等[7]通過心肌聲學(xué)造影的方法發(fā)現(xiàn)，在實(shí)施再灌流治療后有25%～30%的病人出現(xiàn)無復(fù)流現(xiàn)象。而這種現(xiàn)象的存在，大大降低了PCI的臨床獲益，且其嚴(yán)重程度與術(shù)后不良心血管事件(MACEs)發(fā)生率密切相關(guān)[8]。目前，國內(nèi)外越來越重視對慢血流、無復(fù)流現(xiàn)象的研究，其發(fā)生的機(jī)制主要包括：心肌微循環(huán)障礙；血管內(nèi)皮功能障礙；心肌細(xì)胞炎癥、水腫；血栓和粥樣斑塊碎片引起血管堵塞或栓塞等。

益氣活血化痰方是本課題組在大量臨床實(shí)踐的基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)文獻(xiàn)理論所研制的組方。該方由黃芪30 g、丹參20 g、全瓜蔞15 g、水蛭12 g 和黃連9 g 組成。實(shí)驗(yàn)研究顯示，丹參具有增加冠狀動脈血流量，改善缺血區(qū)心肌的側(cè)支循環(huán)及局部供血，改善缺氧心肌的代謝紊亂，良好的抗炎、抗氧化應(yīng)激和抗血小板聚集作用[9-12]，廣泛用于急性冠脈綜合征的治療。黃芪益氣，擴(kuò)張冠狀動脈，改善心肌血供和心肌代謝，降低脂質(zhì)過氧化和氧化應(yīng)激[10]，全瓜蔞寬胸化痰散結(jié)，具有擴(kuò)張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，保護(hù)和減少心肌缺血的作用。水蛭破血逐瘀、活血通絡(luò)，具有抗凝、抗血栓作用，黃連清熱解毒抗炎，保護(hù)缺血心肌。因此，由于其組方中的多種成分具有抑制慢血流(無復(fù)流)的發(fā)生機(jī)制，故益氣活血化痰方可能改善PCI術(shù)后慢血流(或無復(fù)流)。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過3個月治療后，治療組血清ET-1水平較對照組明顯降低[(42.57±13.51)pg/mL與(60.42±18.05)pg/mL，P<0.05]，而血清NO水平明顯升高[(98.13±13.22)μmol/L與(73.58±24.63)μmol/L，P<0.05]。國內(nèi)外已有大量研究表明，在冠狀動脈慢血流病人中，其血漿NO和內(nèi)皮素 ET-1水平均存在失衡的現(xiàn)象。冠狀動脈慢血流病人中普遍存在血漿NO水平降低、ET-1水平升高，這進(jìn)一步提示冠狀動脈慢血流的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能損害有關(guān)[13-14]。本研究結(jié)果提示益氣活血化痰方具有改善冠狀動脈介入術(shù)后慢血流病人血管內(nèi)皮功能的作用。

近年來的研究表明炎癥反應(yīng)與冠狀動脈慢血流的關(guān)系比較密切。研究表明，冠狀動脈慢血流病人外周靜脈血中白細(xì)胞介素-6(IL-6)[15]和hsCRP[16]水平顯著升高，并認(rèn)為IL-6可通過刺激炎癥細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞，增加 hsCRP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等炎癥因子的表達(dá)，使血管內(nèi)皮的活性氧簇(ROS)生成增多，氧自由基激發(fā)氧化應(yīng)激，造成血管內(nèi)皮損傷，損傷的血管內(nèi)皮又可使hsCRP、TNF-α釋放增加，再次促進(jìn)IL-6的釋放增加，從而造成氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)在體內(nèi)的惡性循環(huán)[17]。本課題組前期研究表明，益氣活血化痰方可通過降低血清CD40L、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)濃度，抑制炎癥反應(yīng)的起始和發(fā)展，穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，減少冠狀動脈事件的發(fā)生[18]。有研究采用益氣活血化痰方治療100 例冠心病病人，治療3 個月后病人hsCRP水平明顯降低，心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間和硝酸甘油用量均有顯著改善[19]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過3個月治療后，治療組血清sCD40L[(5.23±1.59)ng/mL與(9.08±3.75)ng/mL，P<0.05]和hsCRP[(36.54±12.53)mg/L與(67.33±15.91)mg/L，P<0.05]水平較對照組明顯降低，說明益氣活血化痰方能夠降低PCI術(shù)后慢血流病人的炎癥細(xì)胞因子水平，減輕炎癥反應(yīng)。本研究提示，在西藥標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加入益氣活血化痰方可以明顯改善PCI術(shù)后慢血流病人血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)。