補腎活血通腑方對慢性腦供血不足病人腦腸肽Ghrelin及大便間隔天數的影響

臧運華，李 霞，鄭志軒，趙 巖，周喜燕 ，韓文倩

便秘是慢性腦供血不足(chronic cerebral circulation insufficiency CCCI)病人的常見癥狀，根據“腦為髓海”“腎主骨生髓”理論和“腦腑同治”臨床實踐，本課題組在活血化瘀基礎上重用補腎與通腑藥物，組成補腎活血通腑方(由生地、淫羊藿、肉蓯蓉、丹參、桃仁、當歸等組成)，使慢性腦供血不足治療方案更加豐富。為進一步驗證其臨床療效，探討其作用機制，本研究選取證屬血瘀證的慢性腦供血不足病人100例，采用隨機對照方法觀察補腎活血通腑方對腸道情況的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取青島市海慈醫療集團、青島市黃島區人民醫院、青島市黃島區第二中醫醫院證屬血瘀證的慢性腦供血不足病人100例。符合納入及排除標準，病人均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 慢性腦供血不足診斷標準 ①臨床表現：病人出現頭重、頭暈、肢體麻木等自覺癥狀；②有腦動脈硬化表現：伴有高血壓或者可聞及腦灌流動脈的血管雜音；③未見新發的腦部局灶神經體征；④行CT或磁共振成像(MRI)檢查，未發現新發血管性的器質性腦影像學病變；⑤排除由于其他疾病導致的上述自覺癥狀；⑥年齡>60歲；⑦腦磁共振血管成像(MRA)、腦血管造影、頸部彩超、經顱多普勒超聲(TCD)等檢查確認腦灌流動脈有閉塞、狹窄病變。以上項目全部具備即可診斷為慢性腦供血不足[1]。

1.2.2 血瘀證診斷標準 主證：刺痛，痛有定處，拒按，脈絡瘀血，皮下瘀斑，癥積，離經之血，舌質紫暗或有瘀斑、瘀點，舌脈粗張，脈澀、無脈或沉弦、弦遲。次證：肌膚甲錯，肢體麻木或偏癱，癡癲，狂躁，善忘，局部感覺異常，外傷史、手術史及人工流產史。具有主證2項或主證1項、次證2項，即可診斷[2]。

1.3 納入標準 符合慢性腦供血不足診斷標準，病程>1個月；符合血瘀證診斷標準；既往有腦梗死、腦出血病史，發病時間距離本次調查>6個月；年齡60～80歲。

1.4 排除標準 ①急性腦梗死、腦出血、短暫性腦缺血發作、美尼埃病、迷路炎、內耳藥物中毒、前庭神經元炎、耳性眩暈；②中重度貧血、急性發熱性疾病、陣發性心動過速、房室傳導阻滯以及頭部外傷后引起的頭暈；③腦腫瘤、顱內動脈瘤、動靜脈脈畸形、腦寄生蟲病；④伴有嚴重心、肝、腎、造血系統及內分泌系統疾病；⑤伴重度認知障礙及精神病病人；⑥妊娠和哺乳期婦女。

1.5 分組及治療方法 應用隨機數字表法將納入的100例病人分為對照組和治療組，每組50例。兩組均予腸溶阿司匹林(拜耳醫藥保健有限公司生產，批準文號：J20130078，批號：BJ22059)100 mg。治療組予中藥補腎活血通腑方(由生地、淫羊藿、肉蓯蓉、丹參、桃仁、當歸等組成，由青島市黃島區人民醫院制劑室應用配方顆粒制成)，每次1袋，每日2次口服；對照組予養血清腦顆粒(天津天士力醫藥公司生產，批準文號：Z10960082，批號：140826)，每次1袋，每日2次口服。兩組治療療程均為28 d。若病人出現心絞痛、心肌梗死、腦梗死、腦出血、嚴重腹瀉、便血等情況應停止服用。

1.6 腦腸肽Ghrelin檢測 抽取病人空腹靜脈血2 mL，所有標本室溫凝固30 min，1 000 r/min離心 20 min，取血清冷凍于-70 ℃冰箱中備用。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定血清中Ghrelin的含量(試劑盒YJ20160301，購自北京諾亞杰生物科技有限公司)。操作時應嚴格按照試劑盒說明書，用酶標儀在450 nm測定OD值。用Curve Exert1.3軟件計算各樣品的濃度，計算出各樣品的Ghrelin含量。

1.7 大便菌群分析 采用革蘭染色，由青島市海慈醫療集團、青島市黃島區人民醫院、青島市黃島區第二中醫醫院檢驗科完成。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組年齡、性別、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療前后大便間隔天數比較 治療組治療后大便間隔天數比治療前減少，差異有統計學意義(P<0.05)；對照組治療前后大便間隔天數比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，治療組大便間隔天數較對照組減少，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后大便間隔天數比較(±s)

注：因為觀察要求病人被納入第2天留出大便，部分病人未能如期留出大便，導致治療前后病例數不同。

2.3 兩組治療前后血清Ghrelin表達比較 治療前兩組血清Ghrelin水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組血清Ghrelin水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療組治療后血清Ghrelin水平較治療前升高(P<0.05)；對照組治療前后Ghrelin水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清Ghrelin表達比較(±s)

注：部分病人未能檢測血清Ghrelin。

3 討 論

慢性腦供血不足是20世紀90年代由日本醫學家提出。如不重視該病，腦循環障礙可逐漸加重，最終可能會發展成為腦卒中。慢性腦供血不足也是阿爾茨海默病、血管性癡呆、皮質下動脈硬化性腦病等多種疾病發生、發展過程中的一個重要環節[3]。據統計，80歲以上的人群中80%有不同程度的慢性腦供血不足；60～79歲的人群中約67%有慢性腦供血不足[4]。

山東中醫藥大學張思超教授較早研究了腦腸肽、便秘、通腑與腦的關系，建立了“腦腸相通”的假說[5-6]。本課題組運用此假說，臨床治療中風病、慢性腦供血不足取得了較好療效。

研究發現，衰老與便秘呈正相關，而且相貌老于實際年齡的老年人大都伴有便秘的癥狀[7]。中醫認為，大便秘結，宿便存留，是陽明脈衰，通降遲緩所致，這會引起胃的容納少，氣血化生不足，腸的傳化遲，糟粕不及時排出而成留毒，毒濁上擾清竅，即可對智能、記憶產生不良影響[8]。

臨床工作中發現，慢性腦供血不足病人也常發生便秘。《素問·示從容論》提出“年長則求之于腑”之法。治腦的同時，要立足于改善大腸氣機的正常運行，或瀉或補以保持腑氣通暢。因此，臨床工作中應根據“腦腑相通”理論，對于腦實證，重在調暢大腸氣機，并觀察其是否挾有火熱、痰濁、血瘀等。對于腦虛證，治在補益氣血髓液，尤以養陰生津法為要務，同時佐以降濁治腸之法，以達到髓濁同治之目的。根據課題組前期研究發現慢性腦供血不足最常見血瘀證的結果，自擬補腎活血通腑方，用于治療慢性腦供血不足，獲得了較好療效。

本研究發現，在用補腎活血通腑方后，治療組大便間隔從用藥前的1.96 d縮短為1.43 d。說明補腎活血通腑方可以縮短病人大便間隔天數。這與方劑中肉蓯蓉、桃仁、當歸的潤腸通便作用有關。但這些藥物潤腸通便的機制尚不明確，可能與腦腸肽Ghrelin的改變有一定關系。

許多胃腸激素還存在于中樞神經系統，故又將這些肽類激素稱為“腦腸肽”。Ghrelin由28個氨基酸組成，是一種內源性腦腸肽，是生長激素促分泌素受體(GHS-R)唯一的內源性配體。研究表明Ghrelin除了具有促進攝食，增加體重，參與能量代謝平衡等作用外，還具有神經保護作用[9]。

研究表明，外周和中樞應用Ghrelin均可促進大鼠攝食和結腸蠕動。靜脈給予Ghrelin促進胃腸消化間期移行性復合肌電活動(MMC)，使MMC 周期縮短，Ⅲ相時程縮短，胃和十二指腸Ⅲ相頻率和振幅增加[10-13]。

有研究表明，老齡鼠和糖尿病腦病鼠的學習和記憶能力均下降且伴有海馬突觸數目減少，突觸功能變化。而Ghrelin可以增加海馬突觸數目，提高記憶力。Ghrelin或Ghrelin受體激動劑是否可以為老齡化腦病及阿爾茨海默病引起的學習和記憶等腦功能障礙提供有效的治療途徑？這是目前研究的熱點。

本研究表明，補腎活血通腑方可改善慢性腦供血不足病人便秘情況，尤其可以減少大便間隔天數；同時對增高病人Ghrelin水平有較好的效果，優于養血清腦顆粒。

綜上所述，提高Ghrelin水平對腦保護及改善具有重要意義，補腎活血通腑方提高血液中腦腸肽Ghrelin，可促進結腸蠕動。因此，補腎活血通腑方改善慢性腦供血不足病人大便間隔天數的作用可能與提高腦腸肽Ghrelin有關。