多巴酚丁胺、米力農(nóng)干預美托洛爾致心臟負性肌力效應的實驗研究

任棟華，呂吉元，張明生，陳國浩，侯永麗

多年臨床研究已證實，采用β受體阻滯劑治療心力衰竭可以改善心肌能量代謝，從而減少心肌細胞損傷[1-2]。然而，β受體阻滯劑治療心力衰竭的同時可以引起低血壓、心功能惡化等副作用。擬交感神經(jīng)藥物多巴酚丁胺對急性心功能衰竭具有一定的療效，但心力衰竭會導致心肌β受體下調(diào)，使多巴酚丁胺等β受體激動劑的心肌變力效應減弱[2]。磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑米力農(nóng)可阻止環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的降解，增加其細胞內(nèi)濃度[3]，可以使β受體刺激減少的心臟產(chǎn)生變力效應。因此，采用β受體阻滯劑阻斷心肌β受體后米力農(nóng)仍可以產(chǎn)生對心臟有利的效應[4]。本研究比較多巴酚丁胺與米力農(nóng)對β受體阻滯劑減弱的心功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 實驗分組與模型建立 Wistar雄性健康大鼠32只，由山西醫(yī)科大學實驗動物中心提供，隨機分為正常對照組、美托洛爾5 mg/kg組、美托洛爾10 mg/kg組、美托洛爾20 mg/kg組，每組8只。經(jīng)1%戊巴比妥鈉(50 mg/kg)腹腔注射麻醉，采用labchart生物信號采集儀器監(jiān)測大鼠心電圖變化，將聚乙烯導管沿大鼠右側(cè)頸動脈通過二尖瓣進入左心室，記錄各組大鼠心臟左心室發(fā)展壓(left ventricular developed pressure，LVDP)、心率(heart rate，HR)、左心室內(nèi)壓最大上升速率(+dp/dtmax)、左心室內(nèi)壓最大下降速率(-dp/dtmax)等心功能指標。

1.2 美托洛爾的大鼠心臟功能效應 美托洛爾5 mg/kg組、美托洛爾10 mg/kg組、美托洛爾20 mg/kg組于09:00時給大鼠灌胃美托洛爾5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg，因為美托洛爾血藥濃度峰值在口服后1～2 h達到高峰，所以在10:00時給予大鼠插管[5]；各組大鼠股靜脈分別給予多巴酚丁胺、米力農(nóng)5 μg/(kg·min)、10 μg/(kg·min)、20 μg/(kg·min)，記錄給藥前后大鼠心功能指標[6]。

2 結(jié) 果

2.1 美托洛爾對大鼠心功能的影響 與0 mg/kg(正常值)比較，美托洛爾5 mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg心率、+dp/dtmax、-dp/dtmax、LVDP明顯降低(P<0.05)。詳見表1。

表1 美托洛爾對大鼠心功能的影響(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。與正常對照組比較，①P<0.05。

2.2 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對心率的效應 多巴酚丁胺[20 μg/(kg·min)]在正常對照組引起大鼠心率明顯增加[(44±14)%]，這一作用被美托洛爾減弱(P<0.05)。20μg/(kg·min)多巴酚丁胺與5mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg美托洛爾聯(lián)合作用較正常對照組大鼠心率的變化分別為(6±3)%、(4±3)%、(3±2)%(P>0.05)。米力農(nóng)[20 μg/(kg·min)]在正常對照組引起大鼠心率明顯增加[(21±5)%]，這一作用被美托洛爾減弱(P<0.05)。20μg/(kg·min)米力農(nóng)與5mg/kg、10 mg/kg、20 mg/kg美托洛爾聯(lián)合作用較正常對照組大鼠心率的變化分別為(3±2)%、(3±4)%、(4±8)%(P>0.05)。詳見圖1。

注：○代表美托洛爾 0 mg/kg；●代表美托洛爾5 mg/kg；△代表美托洛爾10 mg/kg；▼代表美托洛爾 20 mg/kg。圖1 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對心率的效應

2.3 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對+dp/dtmax的效應 多巴酚丁胺[20 μg/(kg·min)]明顯增加正常對照組 [(41±17)%]與美托洛爾5 mg/kg組[(16±7)%]大鼠的+dp/dtmax，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但美托洛爾10 mg/kg組較美托洛爾20 mg/kg組+dp/dtmax分別減少至(7±3)%、(4±6)%(P>0.05)。米力農(nóng)[20 μg/(kg·min)]較正常對照組[(44±11)%]、美托洛爾5 mg/kg組[(39±9)%]、美托洛爾10 mg/kg組[(37±12)%]、美托洛爾20 mg/kg組(32±7%)大鼠的+dp/dtmax明顯增加，各組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見圖2。

注：○代表美托洛爾 0 mg/kg；●代表美托洛爾5 mg/kg；△代表美托洛爾10 mg/kg；▼代表美托洛爾 20 mg/kg。圖2 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對+dp/dtmax的效應

2.4 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對-dp/dtmax的效應 多巴酚丁胺[20 μg/(kg·min)]明顯增加正常對照組[(34±15)%]與美托洛爾5 mg/kg組[(10±9)%]大鼠的-dp/dtmax，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但美托洛爾10 mg/kg組和美托洛爾20 mg/kg組-dp/dtmax分別減少(6±5)%、(4±5)%(P>0.05)。米力農(nóng)[20 μg/(kg·min)]較正常對照組[(35±5)%]、美托洛爾5mg/kg組[(30±9)%]、美托洛爾10 mg/kg組[(30±7)%]、美托洛爾20 mg/kg組[(26±12)%]大鼠的-dp/dtmax明顯增加，各組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見圖3。

注：○代表美托洛爾 0 mg/kg；●代表美托洛爾5 mg/kg；△代表美托洛爾10 mg/kg；▼代表美托洛爾 20 mg/kg。圖3 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對-dp/dtmax的效應

2.5 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對LVDP的效應 多巴酚丁胺對大鼠LVDP無明顯影響。米力農(nóng)[20 μg/(kg·min)]較正常對照組[(40±13)%]、美托洛爾5 mg/kg組[(34±9)%]、美托洛爾10 mg/kg組[(31±8)%]、美托洛爾20 mg/kg組[(30±14)%]大鼠的LVDP明顯增加，各組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見圖4。

注：○代表美托洛爾 0 mg/kg；●代表美托洛爾5 mg/kg；△代表美托洛爾10 mg/kg；▼代表美托洛爾 20 mg/kg。圖4 多巴酚丁胺、米力農(nóng)對LVDP的效應

3 討 論

大量研究已證實，美托洛爾作為選擇性β受體阻滯劑在抑制細胞凋亡的同時增加了心肌細胞β受體數(shù)量，對心肌細胞起保護作用，是治療慢性心力衰竭(CHF)的一線藥物[7-9]，但高劑量美托洛爾使用會出現(xiàn)低血壓、乏力等癥狀，多巴酚丁胺通過興奮β受體，可抵消美托洛爾的藥效；米力農(nóng)可提高心肌細胞內(nèi)cAMP濃度，短期內(nèi)起到控制急性慢性心力衰竭的作用，但不適合慢性心力衰竭的長期治療[10]。因此，臨床上不將β受體阻滯劑(美托洛爾)與β受體激動劑(兒茶酚胺類)同時應用于心力衰竭病人，但將β受體阻滯劑(美托洛爾)與磷酸二酯酶抑制劑(米力農(nóng))聯(lián)合應用于心力衰竭病人是一種有效的治療方法。

雖然本實驗研究對象是健康大鼠，但研究發(fā)現(xiàn)，美托洛爾減弱多巴酚丁胺升高大鼠心功能指標心率、+dp/dtmax、-dp/dtmax的絕對值，但不影響米力農(nóng)引起大鼠心功能指標LVDP及+dp/dtmax、-dp/dtmax絕對值的升高，用米力農(nóng)治療美托洛爾引起心力衰竭惡化的病人可能效果較好。因此，聯(lián)合應用美托洛爾和米力農(nóng)可以更好地改善重癥心力衰竭病人的心功能[3]。米力農(nóng)不同于兒茶酚胺類正性肌力藥物，不會與β受體阻滯劑作用相抵消。美托洛爾抑制心力衰竭時增高的內(nèi)源性交感活性，增加β腎上腺素受體數(shù)量、cAMP含量，有利于米力農(nóng)正性肌力作用的發(fā)揮，降低其副作用。本實驗結(jié)果顯示磷酸二酯酶抑制劑可以保護心功能。因此，將β受體阻滯劑(美托洛爾)與磷酸二酷酶抑制劑(米力農(nóng))聯(lián)合應用，對心力衰竭病人心功能的保護作用效果起到增值效應，而且還可以減弱二者單獨作用引起的藥物毒副作用。

總之，本研究表明，聯(lián)合應用β受體阻滯劑和磷酸二酯酶抑制劑既可以減少β受體阻滯劑引起的心功能副作用，又可以加大對心功能的保護效應。但本研究存在一定局限性，首先，美托洛爾在大鼠體內(nèi)的效應與在人體內(nèi)的效應是否相當尚不清楚；其次，心力衰竭大鼠體內(nèi)β受體[2]與細胞內(nèi)cAMP含量可能下降[11]。因此，β受體激動劑與米力農(nóng)對心力衰竭大鼠的作用可能與其對健康大鼠的作用不同，需進一步研究美托洛爾和米力農(nóng)聯(lián)合作用對心力衰竭大鼠的效應。