微循環(huán)阻力指數(shù)與非心肌梗死冠心病病人心肌微循環(huán)狀態(tài)的相關(guān)性分析

向義桂，張前燕，熊青峰，馮家銀，楊庚秀，呂 瑾

心血管疾病是世界上導(dǎo)致病人死亡的主要疾病，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)是心血管疾病中發(fā)病率和死亡率均較高的常見(jiàn)類型[1]。導(dǎo)致CHD發(fā)生的病因主要是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或阻塞，使心肌細(xì)胞發(fā)生缺血、缺氧或壞死性病變[2]。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)及心臟介入技術(shù)的發(fā)展，溶栓或支架植入已成為CHD治療的首選，能盡早再通病變血管，恢復(fù)心肌血流灌注，挽救瀕死心肌細(xì)胞[3]。然而研究發(fā)現(xiàn)，部分病人經(jīng)心肌再灌注治療后雖然血管機(jī)械性梗阻已解除，但冠狀動(dòng)脈造影(CAG)結(jié)果提示相應(yīng)部位心肌出現(xiàn)無(wú)復(fù)流或慢血流現(xiàn)象，甚至未出現(xiàn)動(dòng)脈狹窄或狹窄率<50%，說(shuō)明此時(shí)存在心肌微循環(huán)的結(jié)構(gòu)或功能障礙[4]。既往報(bào)道中，關(guān)于微循環(huán)障礙的研究多集中在心肌梗死中，對(duì)于非心肌梗死冠心病病人心肌微循環(huán)狀態(tài)研究較少[5]。微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR)是目前應(yīng)用廣泛的評(píng)價(jià)心肌微循環(huán)狀態(tài)的技術(shù)之一，具有穩(wěn)定性強(qiáng)、可重復(fù)操作等特點(diǎn)[6]。本研究旨在分析IMR和非心肌梗死冠心病病人心肌微循環(huán)狀態(tài)的相關(guān)性，以期為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取 2017年1月—2018年1月恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院就診并擇期接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)的心絞痛或疑似缺血性胸痛病人100例，其中男63例，女37例，年齡40～80(61.68±7.20)歲。記錄病人體質(zhì)指數(shù)(BMI)、臨床診斷、冠心病危險(xiǎn)因素、目前服藥情況、實(shí)驗(yàn)室檢查及心臟彩超情況。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]排除急性心肌梗死，若病人仍有心絞痛或疑似缺血性胸痛癥狀，則納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非心肌梗死冠心病標(biāo)準(zhǔn)；②病人或家屬同意擇期行冠狀動(dòng)脈造影檢查；③入院后擇期行冠狀動(dòng)脈造影檢查明確除外單支或多支血管病變者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診心肌梗死者；②美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)≥Ⅲ級(jí)者；③收縮壓≤100mmHg(1mmHg=0.133 kPa)；④心室率≤60次/min，或合并心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)，或有Ⅱ度及以上房室傳導(dǎo)阻滯者；⑤對(duì)造影劑過(guò)敏者；⑥有嚴(yán)重哮喘或慢性阻塞性肺疾病者；⑦存在氣胸或嚴(yán)重肺大泡者；⑧輕中度意識(shí)障礙或昏迷者；⑨有嚴(yán)重感染或腫瘤者；⑩妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 IMR測(cè)定 參考文獻(xiàn)[8]，通過(guò)導(dǎo)管技術(shù)測(cè)量心肌IMR。根據(jù)病人CAG結(jié)果，對(duì)狹窄率<90%的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(FFR)評(píng)估，若FFR>0.80，則直接檢測(cè)該血管IMR，對(duì)狹窄率≥90%或FFR≤0.80的冠狀動(dòng)脈，行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)治療后檢測(cè)IMR。其中，冠狀動(dòng)脈生理記錄儀和壓力/溫度導(dǎo)絲購(gòu)于雅培醫(yī)療器械有限公司。以IMR≥25 U為冠狀動(dòng)脈微循環(huán)病變。

1.2.2 心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infaction，TIMI)血流分級(jí)和灌注心肌顯色分級(jí)(myocardial blush grade，MBG)[9]記錄病人CAG中冠狀動(dòng)脈TIMI血流分級(jí)情況；參考Van′t Hof等方法在病人行CAG檢查時(shí)進(jìn)行MBG。

1.2.3 血清一氧化氮(nitric oxide，NO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和血栓素B2(thromboxan B2，TXB2)測(cè)定 所有病人入院后空腹采取靜脈血8mL，利用高速低溫離心機(jī)3 000 r/min離心并分離血清，凍存于-80 ℃冰箱待測(cè)；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書測(cè)定血清NO、VEGF和TXB2水平。ELISA相關(guān)試劑盒購(gòu)買于南京凱基實(shí)驗(yàn)有限公司。

1.2.4 超聲心動(dòng)圖測(cè)定 所有病人常規(guī)采用美國(guó)通用公司生產(chǎn)的GE-ViVidE9型彩色超聲診斷儀行心臟超聲檢測(cè)，病人取仰臥位，使用超高頻探頭，頻率為7.5～10.0 MHz，記錄左室舒張末容積(left ventricular end diastolic volume，LVEDV)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和左室收縮末容積(left ventricular end systolic volume，LVESV)。連續(xù)測(cè)定5個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。

2 結(jié) 果

2.1 入選病人基線資料情況 入選病人中不穩(wěn)定型心絞痛(UAP)共71例，穩(wěn)定性缺血性心臟病(SIHD)病人29例，糖尿病31例，高血壓68例。CAG和FFR檢測(cè)示：100例病人共檢出115支靶血管，基線狹窄率為73%(49%～91%)，各靶血管PCI術(shù)前狹窄程度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，共71支靶血管行PCI治療，平均FFR為0.87±0.03。病人一般基線資料見(jiàn)表1。

表1 入選病人基線資料情況(n=100)

注：CCB為鈣離子通道拮抗劑；ACEI為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；FPG為空腹血糖；TC為總膽固醇；LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；HDL-C為高密度脂蛋白膽固醇；hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白；NT-proBNP為N末端B型利鈉肽原。

2.2 不同變量間IMR比較 UAP和SIHD病人IMR比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且其中存在微循環(huán)病變(IMR≥25 U)者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(分別占17.35%和17.81%，P>0.05)；合并高血壓及LVEDV和LVESV增大者IMR值較非高血壓、LVEDV和LVESV正常者升高(P<0.05)；服用他汀類、β受體阻滯劑、CCB病人IMR值較未服用者降低(P<0.05)；累計(jì)病變血管越多、TIMI和MBG分級(jí)越高，IMR值越高(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 不同變量間IMR水平比較(±s)

2.3 IMR與各個(gè)變量相關(guān)分析 將IMR與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、血清學(xué)指標(biāo)、心臟彩超指標(biāo)及FFR等變量進(jìn)行Spearman相關(guān)分析顯示，IMR與FPG、LDL-C、NO、VEGF、LVEDV和FFR水平呈正相關(guān)，而與HDL-C、TXB2呈負(fù)相關(guān)，詳見(jiàn)表3。將IMR與服藥情況、TIMI分級(jí)、MBG分級(jí)等變量進(jìn)行多元線性回歸，結(jié)果顯示服用他汀類、β受體阻滯劑、CCB是IMR獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素，TIMI分級(jí)、MBG分級(jí)是IMR獨(dú)立正相關(guān)因素，詳見(jiàn)表4。

表3 IMR與各變量間相關(guān)分析

表4 IMR與各變量間多元線性回歸分析

3 討 論

據(jù)《中國(guó)心血管病報(bào)告2017》[10]數(shù)據(jù)顯示，隨著老齡化社會(huì)和城市化進(jìn)程的加快，我國(guó)居民心血管病在低齡化、低收入人群中呈現(xiàn)出迅速增長(zhǎng)趨勢(shì)，預(yù)計(jì)今后10年內(nèi)，心血管疾病的患病人數(shù)將快速增長(zhǎng)。以單純CHD分析，調(diào)查顯示自2012年以來(lái)，我國(guó)城市和農(nóng)村CHD死亡率呈持續(xù)增長(zhǎng)趨勢(shì)，且農(nóng)村CHD死亡率高于城市，其中以急性心肌梗死的死亡率最高[11-12]。目前針對(duì)CHD治療，尤其是CHD中急危重癥心肌梗死的救治熱點(diǎn)已從救治方法的優(yōu)化轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾渭皶r(shí)且高效地進(jìn)行再灌注治療，即及早進(jìn)行PCI治療，這也成為急性心肌梗死公認(rèn)的首選治療方案[13]。

自從1967年Likoff等[14]第一次明確提出冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙后，越來(lái)越多的學(xué)者逐漸關(guān)注冠狀動(dòng)脈微循環(huán)。一項(xiàng)冠心病人群大樣本研究顯示，盡管有70%的冠心病病人可能出現(xiàn)典型心絞痛癥狀，但其中僅40%左右的病人經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查合并有靶血管病變，而剩余病人冠狀動(dòng)脈未出現(xiàn)異常，不能行PCI術(shù)后治療[15]。即便是已行PCI治療的病人，10%～20%會(huì)出現(xiàn)部分心肌“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象。因此，各種因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙是冠心病發(fā)生的重要原因之一。冠狀動(dòng)脈微循環(huán)是指心臟血管中由微動(dòng)脈(直徑<300 μm)、微靜脈(直徑<500 μm)和毛細(xì)血管(直徑平均8 μm)所構(gòu)成的血管系統(tǒng)[16]。當(dāng)因各種因素導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈缺血性改變時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放大量血管活性物質(zhì)，保證心肌細(xì)胞代償性收縮、舒張，一旦有冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙發(fā)生，內(nèi)皮細(xì)胞損傷，其釋放血管活性物質(zhì)能力會(huì)降低，導(dǎo)致病變發(fā)生。因此，對(duì)冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的關(guān)注成為近年來(lái)冠心病防治的熱點(diǎn)之一。

但目前研究大多集中在對(duì)急性心肌梗死后或行PCI治療后病人冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的評(píng)估中，對(duì)于非急性心肌梗死病人上述指標(biāo)的關(guān)注尚不多[17]。目前，對(duì)于冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的評(píng)估方法主要有心肌聲學(xué)造影(MCE)、CAG與心臟彩超結(jié)合、心電圖及放射性核素心肌灌注顯像、心臟磁共振成像(CMR)等[18]。但上述方法均存在不同程度的弊端，如心肌聲學(xué)造影評(píng)估的是心肌灌注水平，并非針對(duì)微循環(huán)功能[19]。放射性核素心肌灌注顯像及CMR檢查存在費(fèi)用高、射線輻射等不足[20]，而心電圖評(píng)估常因基線和人為因素問(wèn)題而引起誤判。IMR是冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端壓力與最大充血狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時(shí)間的乘積，是通過(guò)冠狀動(dòng)脈內(nèi)壓力測(cè)量導(dǎo)絲與溫度測(cè)量導(dǎo)絲相結(jié)合來(lái)計(jì)算冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)的客觀定量指標(biāo)[21]。盡管IMR屬于有創(chuàng)檢查，但因可與CAG檢查同時(shí)操作，而有效避免再次創(chuàng)傷，且其客觀性已被臨床所采用。

基于此，本研究利用IMR評(píng)估非心肌梗死病人冠狀動(dòng)脈微循環(huán)狀態(tài)，結(jié)果顯示，病人中UAP和SIHD兩類人群IMR并無(wú)差異，但均存在有微循環(huán)障礙現(xiàn)象，提示在非心肌梗死病人中也存在心肌微循環(huán)障礙。高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等作為冠心病常見(jiàn)且被公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，與其發(fā)病密切相關(guān)。本研究顯示，合并高血壓者IMR較非高血壓者升高，提示IMR在高血壓引起的冠心病中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可認(rèn)為非心肌梗死病人心肌微循環(huán)障礙與高血壓有關(guān)。LVEDV和LVESV是常用于評(píng)估冠心病心臟結(jié)構(gòu)變化的指標(biāo)[22]，本研究顯示，IMR與兩者亦存在關(guān)聯(lián)，提示非心肌梗死冠心病病人微循環(huán)狀態(tài)與心臟結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。他汀類、β受體阻滯劑、CCB類藥物是冠心病的二級(jí)預(yù)防常規(guī)藥物，在冠心病的治療和預(yù)防中起重要作用，本研究中服用上述藥物者IMR值較未服用者降低，且上述因素是IMR獨(dú)立負(fù)相關(guān)因素，提示非心肌梗死冠心病病人口服上述藥物可降低IMR水平，從而減輕微循環(huán)障礙，這與劉興邦等[23]研究結(jié)果一致。

血清NO、VEGF和TXB2是常用的評(píng)價(jià)冠心病血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的指標(biāo)，研究顯示NO、VEGF在冠心病病人血清內(nèi)表達(dá)降低，而TXB2表達(dá)升高，而上述變化又會(huì)加重冠心病病情，已被廣泛應(yīng)用于微循環(huán)狀態(tài)的研究中[24]。NO和VEGF升高可促進(jìn)微循環(huán)血管再生，增加缺血心肌血供。但本研究顯示，IMR與NO、VEGF呈負(fù)相關(guān)，與TXB2呈正相關(guān)，考慮原因，一方面是由于冠心病微循環(huán)障礙發(fā)生后血管內(nèi)皮細(xì)胞有代償性釋放相關(guān)因子來(lái)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈舒張，增加心肌血供的反饋機(jī)制，可能導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)上述因子水平升高；另一方面可能與本研究病例數(shù)較少有關(guān)，相關(guān)疑問(wèn)可在后續(xù)研究中補(bǔ)充開(kāi)展。LDL-C與HDL-C是冠心病常用的評(píng)價(jià)指標(biāo)，本研究結(jié)果中IMR與LDL-C呈正相關(guān)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致，進(jìn)一步驗(yàn)證了IMR與冠心病改變相關(guān)。

TIMI和MBG分級(jí)是CAG中評(píng)價(jià)冠心病心肌灌注狀態(tài)的常用指標(biāo)，可間接評(píng)估冠狀動(dòng)脈微循環(huán)[25]。本研究顯示IMR與TIMI和MBG分級(jí)呈正相關(guān)，提示微循環(huán)障礙越嚴(yán)重，其TIMI和MBG分級(jí)越高，這就為臨床判斷提供參考。心肌灌注顯像是目前無(wú)創(chuàng)診斷冠心病最精確方法之一，可早期診斷心肌缺血，F(xiàn)FR是其常用的評(píng)價(jià)參數(shù)[26]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR與IMR呈正相關(guān)，提示心肌微循環(huán)障礙狀態(tài)可通過(guò)IMR反映，兩者存在相關(guān)性。

綜上所述，微循環(huán)阻力指數(shù)與非心肌梗死冠心病病人心肌微循環(huán)狀態(tài)密切相關(guān)，可作為臨床中該類冠心病微循環(huán)狀態(tài)的評(píng)估指標(biāo)。