依折麥布聯合瑞舒伐他汀鈣治療2型糖尿病合并冠心病的臨床研究

馮海先，張玉鳳，任小燕，韓曉江

冠心病是一種以冠狀動脈硬化、狹窄病理變化為特征的心臟病，而機體脂代謝紊亂會造成血脂增高、局部脂質堆積、斑塊形成、動脈硬化加重，是冠心病發生、發展的危險因素。2型糖尿病(T2DM)病人由于血糖長期異常升高、血黏度增加、血液循環減慢，易造成脂代謝紊亂，引發高脂血癥。有研究表明，2型糖尿病合并冠心病會相互影響、相互促進，形成惡性循環，使臨床治療難度增加，病人預后變差，臨床死亡率增加[1]。他汀類藥物對冠心病的防治效果已獲得國內外學者認可，可通過降低血脂，從而避免冠狀動脈進一步硬化、狹窄，進而起到防治冠心病發生、發展的作用[2]。但對于2型糖尿病合并冠心病病人，由于動脈硬化加重，且多伴有其他疾病，單藥治療效果有限。因此，本研究以依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療2型糖尿病合并冠心病，觀察其臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月—2017年9月呼和浩特市蒙醫中醫醫院收治的88例2型糖尿病合并冠心病病人，隨機分為觀察組與對照組。對照組44例，男22例，女22例；年齡49～75(59.7±4.2)歲；病程1～6(3.9±0.6)年；體質指數(BMI)21～30(26.9±1.4)kg/m2。觀察組44例，男21例，女23例；年齡51～76(60.2±4.8)歲；病程1～7(3.9 ±0.8)年；BMI 22～30(26.7±1.5)kg/m2。兩組性別、年齡、病程等基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究獲得我院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準 符合T2DM、冠心病診斷標準[3]，并經相關檢查確診；無言語、精神障礙，未合并嚴重感染、器質性疾病；病人簽署知情同意書。

1.3 排除標準 經檢查為1型糖尿?。淮嬖诟哐歉邼B狀態、酮癥酸中毒情況；對治療用藥有過敏、不耐受情況，依從性差；晚期惡性腫瘤；期間主動退出試驗者。

1.4 方法 所有病人在檢查確診后給予對癥治療，給予血管緊張素轉化酶抑制劑、降糖藥、抗血小板聚集藥、β受體阻滯劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等，同時給予飲食建議，空腹血糖(FPG)控制在6.1 mmol/L以下，糖化血紅蛋白(HbA1c)控制在7%以下。對照組給予瑞舒伐他汀鈣片(浙江京新藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字H20080483，規格：每片10 mg)，每次10 mg，每日1次口服。觀察組在對照組治療基礎上加用依折麥布(新加坡 MSP SINGAPORE COMPANY LLC，注冊證號：H20110326，規格：每片10 mg)，每次10 mg，每日1次，晚間口服。兩組治療時間均為6個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 血糖、血脂指標檢測 兩組治療前、療程結束后次日清晨空腹采集肘靜脈血，檢測病人三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、FBG、HbA1c和超敏C反應蛋白(hs-CRP)，采用血糖儀檢測FPG和HbA1c；TG、TC、HDL-C、LDL-C以全自動生化分析儀測定，hs-CRP使用特定蛋白分析儀以速率免疫比濁法測定。

1.5.2 頸動脈超聲檢測 分別在治療前、治療12個月后進行頸動脈超聲檢測。由超聲科醫師專人操作，檢查血管主要包括雙側頸總動脈全程和雙側頸內動脈及頸外動脈顱外段，規范化檢查和測量參照預先制定的頸動脈超聲檢查方法[4]，病人取仰臥位，于頸動脈起始處探測，逐漸向上搜查，依次做縱切和橫切面檢查雙側頸總動脈、頸內動脈和頸外動脈，沿血管長軸測量內膜中層厚度，在此處及前后1 cm處測3次，計算平均厚度。斑塊總積分以改良的Crouse評分法計算，斑塊定義為局限性回聲結構突出管腔，頸動脈內膜中層厚度>1.2 mm，將各個孤立斑塊的最大厚度相加，不考慮各個斑塊的長度，得到的兩側頸動脈斑塊積分即為斑塊總積分。

1.5.3 安全性觀察 觀察兩組病人的用藥安全性，檢測兩組治療前后丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平變化，記錄治療期間的不良反應發生情況。

2 結 果

2.1 兩組治療前后頸動脈超聲檢測指標比較 治療前兩組內膜中層厚度、斑塊總積分和軟斑塊數比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組內膜中層厚度、斑塊總積分和軟斑塊數均低于治療前，且觀察組內膜中層厚度、斑塊總積分和軟斑塊數均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后頸動脈超聲檢測指標比較(±s)

2.2 兩組治療前后血脂指標比較 治療前兩組血脂指標比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組TG、TC、LDL-C水平均低于治療前，且觀察組治療后TG、TC、LDL-C水平均低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)，兩組治療前后HDL-C水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血脂指標比較(±s) 單位：mmol/L

2.3 兩組治療前后FPG、HbA1c和hs-CRP比較 治療前兩組FPG、HbA1c和hs-CRP比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組FPG、HbA1c和hs-CRP均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組治療后FPG、HbA1c與對照組比較差異無統計學意義(P>0.05)，hs-CRP與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后FPG、HbA1c和hs-CRP比較(±s)

2.4 兩組治療前后ALT、AST比較 兩組治療前后ALT和AST比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示藥物對病人肝功能的影響程度較低。詳見表4。

表4 兩組治療前后ALT、AST比較(±s) 單位：U/L

2.5 兩組治療結束后心血管不良事件發生率比較 觀察組心血管不良事件發生率為9.09%，低于對照組的29.55%(χ2=5.906，P=0.015)。詳見表5。

表5 兩組治療結束后心血管不良事件發生率比較 單位：例(%)

注：兩組心血管不良事件發生率比較，χ2=5.906，P=0.015。

3 討 論

糖尿病病人心血管疾病發病率顯著高于血糖正常者，近些年隨著糖尿病發病率的上升，T2DM合并冠心病的發生率也不斷升高，若不及時治療會造成病情加重，甚至危及病人生命安全。臨床已證實不穩定斑塊是造成動脈硬化的重要因素，而動脈硬化是造成冠心病的主要原因之一，降脂治療通過減少血液中脂質含量，促進機體微循環改善、減少血栓形成，有利于減少斑塊形成、延緩動脈硬化，是防治心腦血管疾病的有效手段[5]。

他汀類藥物為臨床降脂治療首選藥物，瑞舒伐他汀作為新型降脂藥，可通過降低3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA )活性，減少肝細胞內膽固醇合成，抑制TC合成、分泌，降低脂蛋白濃度，從而促進血脂水平改善，同時瑞舒伐他汀還是他汀類藥中降低LDL-C作用最強的藥物，可顯著降低病人LDL-C水平，起到防治心血管事件發生的效果[6]。分析原因可能與瑞舒伐他汀能增加低密度脂蛋白細胞受體數目、促進LDL-C分解代謝，加之其結構中有中極性甲磺酰氨基，易被肝細胞攝入，使還原酶抑制增強有關[7]。

對于T2DM合并冠心病病人，LDL-C需要控制在1.8 mmol/L以下或水平降低基線50%以上，但大量實踐表明常規劑量單藥降脂效果有限。hs-CRP不僅能反映機體炎性反應程度，還是動脈粥樣硬化發生的危險因素，其能直接作用于病人血管內皮，在預測斑塊穩定性方面敏感度、準確度高；而頸動脈內膜中層厚度、斑塊面積除了能反映頸動脈硬化的情況，還能早期評估全身動脈硬化、預測心血管風險[8]。本研究結果提示，依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療能有效改善頸動脈斑塊情況、血脂和血糖水平，且安全性較好。他汀類藥雖然降脂效果良好，但其主要副作用為AST、ALT增高，考慮到病人多為老年人，本身存在肝腎功能減退，加之多合并其他疾病，需同時使用多種藥，藥物代謝、排泄減慢，易出現肝腎毒性，因此他汀類藥強化治療使用局限性較大，故臨床提出聯合治療以提高降脂效果[9]。依折麥布是TC吸收抑制劑，用藥后可附于小腸絨毛刷狀緣，通過結合尼曼氏轉運蛋白，減少腸道吸收TC，從而降低由腸道向肝臟轉用的TC含量，使血液、肝臟儲備TC減少，進而起到降脂效果[10]。同時此藥能抑制氧化應激反應、增加內皮細胞一氧化氮合酶(NOS)表達，從而抑制血管炎癥、改善動脈彈性，這有利于控制冠心病病人的頸動脈粥樣硬化進展[11]。本研究結果顯示，治療后觀察組內膜中層厚度、斑塊總積分和軟斑塊數低于對照組(P<0.05)；治療后觀察組病人TG、TC、LDL-C水平均低于對照組(P<0.05)；治療后觀察組hs-CRP與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)；觀察組心血管不良事件發生率為9.09%，低于對照組的29.55%(P=0.015)。

本研究結果顯示，兩組治療前后AST、ALT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，提示聯合用藥安全性良好，不易造成肝腎功能障礙，分析原因：依折麥布聯合瑞舒伐他汀可起到協同作用，優勢互補，雙重抑制TC合成和吸收，提高降脂效果，這有利于減少他汀類藥用量，從而減輕他汀類藥的肝臟和心臟毒性[12]。

綜上所述，依折麥布聯合瑞舒伐他汀治療T2DM合并冠心病，降脂效果較好，可穩定頸動脈斑塊，用藥安全性良好。