解碼“藍色藥庫”

魏偉

“藍色藥庫”，喻指海洋中孕育的藥用資源，是由中國工程院院士管華詩發起的一項海洋藥物開發計劃。打造中國的“藍色藥庫”，不僅是管華詩的夢想，更是中國人共同的夢想。隨著2019年11月抗阿爾茨海默病藥物GV-971的上市，中國已邁出了打造“藍色藥庫”的堅實步伐。而作為海洋藥物的研發重鎮，山東青島也已擎起“藍色藥庫”開發的大旗。

一道新藥的突破

幾個月前，國家藥品監督管理局批準了商品名為“九期一”（代號GV-971）這一新型藥物的上市注冊申請。GV-971的成功研發，在世界范圍引發巨大轟動。

GV-971由中國海洋大學、中國科學院上海藥物研究所、上海綠谷制藥有限公司聯合研發，以海洋褐藻提取物為原料制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是中國自主研發并擁有自主知識產權的創新藥，能有效改善輕度至中度阿爾茨海默病患者的認知功能。該藥物的成功上市，填補了17年來抗阿爾茨海默病領域無新藥上市的空白，為數千萬患者和家庭帶來福音。

GV-971的成功研發之所以能引起轟動效應，與阿爾茨海默病這道頑疾受世人關注的程度分不開。阿爾茨海默病被稱作“大腦的橡皮擦”，一旦患病，人的記憶力、思維判斷能力等就會被腦海中的“橡皮擦”慢慢擦去，是繼心腦血管疾病和惡性腫瘤之后，老年人致殘、致死的第三大疾病。這種疾病還造成了一系列社會問題。無數患者遭受病痛的同時，無數個家庭也被拖垮。為了研發抗阿爾茨海默病新藥，全球各大制藥公司在過去的20多年里，相繼投入數千億美元，但失敗率卻達到了99.6%。

中國海洋大學管華詩院士團隊，一直追逐著“海濟蒼生”的夢想，渴望用科學的力量，從浩瀚的大海中獲取資源，造福人類。從1997年始，管華詩率領的團隊孜孜以求，原創性地提出、發現并證實了GV-971先導物在治療阿爾茨海默病中的價值，并對其開展了藥學、藥效學、安全性評價等系統的成藥性研究工作，于2006年將GV-971候選藥物推向臨床研究，隨后圓滿完成一期臨床試驗，并于此后順利推向二期、三期臨床。三期臨床試驗由中科院上海藥物研究所和上海綠谷制藥有限公司接力完成。

GV-971的順利獲批，極大提升了中國原創新藥的開發能力，展現出“藍色藥庫”開發的巨大潛力。管華詩表示，新藥創制是一個復雜而漫長的系統工程，GV-971作為中國海洋大學、中科院上海藥物研究所、上海綠谷制藥三家單位聯合研制的海洋新藥，是各方通力合作、協同創新的結果，是“高校—科研院所—企業”協同攻關、合作共贏的結晶，這對于構建完善中國原創性新藥創制工作從發現、研發到上市的協同創新機制，具有較強的示范意義。

“藍色藥庫”追夢人

GV-971從研發到上市，中國海洋大學研發團隊帶頭人管華詩發揮了巨大作用。在他心中，打造中國“藍色藥庫”的夢想激勵著他不斷逐夢前行。

管華詩是山東夏津人。1964年，從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業留校后，管華詩參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。1972年，他向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題，其中有兩項成果獲得1978年科技大會獎并成功產業化。

在做硫酸鋇制劑工藝實驗的過程中，為了降低制劑的黏稠度，管華詩嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨后黏結現象瞬間消失。這個偶然的發現極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的黏結現象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液黏稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研制成防治心腦血管疾病的新藥？意外的發現和設想使管華詩興奮不已，他從此就以海洋藥物為研究方向進入了學術界，開始了海洋藥物的研究。

1985年，管華詩團隊研制的PSS（藻酸雙酯鈉）通過了山東省科委和衛生廳組織的專家鑒定，并作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是中國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研制了PSS的二代產品甘糖酯。

甘糖酯的基礎原料是昆布提取物——褐藻膠，是一種直鏈嵌段化合物。為了對褐藻膠進行系統深入研究，管華詩團隊于上世紀八十年代已將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”。1997年，管華詩團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默病的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。這就是GV-971名稱的來源。

2018年6月12日，習近平總書記視察青島。管華詩在向總書記匯報海洋藥物研發情況時說：“打造中國的‘藍色藥庫，這是我們海藥人的夢想。”總書記表示：“這是我們共同的夢想！”如今，隨著GV-971的成功上市，國人已在打造“藍色藥庫”的追夢路上邁出了新的一步。最近，管華詩又有了一個新身份：

青島海濟生物醫藥有限公司董事長。這個新公司由青島海洋生物醫藥研究院與青島黃海制藥有限責任公司、青島源海眾成生物科技有限公司共同組建，整合了三方的科技、產業、資本優勢，并發起設立“海洋創新藥物開發計劃”，目的是把一批“半成熟”海洋創新藥率先篩選并研發出來。

為了心中的夢想，如今已過耄耋之年的管華詩仍然奮戰在科研一線，帶領他的科研團隊不斷攻堅克難、砥礪前行。

研產結合塑優勢

作為“藍色藥庫”的建設重鎮，青島在海洋人才和海洋科研方面的獨特優勢，為海洋藥物研發凝聚起強大合力。青島也由此走在了國內引領海洋藥物研發的最前沿。

在這里，不但有國家重點建設的唯一一所綜合性海洋大學中國海洋大學，也有全國唯一試點運行的海洋試點國家實驗室。青島海洋科學與技術國家實驗室是由國家科技部等11個部委和山東省、青島市根據黨的十八大關于“建設海洋強國”的戰略部署，為落實創新驅動發展、建設海洋強國和構建21世紀海上絲綢之路等國家戰略而建立的，是國家進行科技體制改革、搶占世界海洋科技創新制高點、打造國家海洋領域戰略科技力量的重要載體。

為建設“藍色藥庫”，青島海洋試點國家實驗室組織優勢力量，積極開展“中國藍色藥庫開發計劃”協調攻關，利用從海洋微生物、礦物、動物當中提取的天然產物，努力構建海洋藥物資源實體庫和數據庫。2018年7月，海洋試點國家實驗室向世界發布了“海洋天然產物三維結構數據庫”，與全球共享3.1萬個海洋天然產物的準確三維結構，極大地提升了海洋藥物開發的速度與效率。

去年，青島市出臺《支持“藍色藥庫”開發計劃的實施意見》，提出通過支持“藍色藥庫”開發計劃，引進培養一批具有國際領先水平的優勢人才團隊，創制一批海洋創新藥物和功能制品，建成國內領先的海洋生物醫藥科技創新中心和產業基地，推動青島市海洋藥物研產能力達到世界一流水平。這一政策，從項目支持、研發資助、平臺建設、基金設立、人才培育等方面入手，對海洋創新藥物的研發及成果轉化給予支持，等于按下了醫藥產業化的“快進鍵”。

根據《實施意見》，青島將以推進“藍色藥庫”開發計劃為主線，以強化工程化開發為抓手，加快團隊建設、資源集聚、平臺構筑、研產合作步伐，著力構建集“技術—工程—產業”為一體的研產體系。2021年，有望1到2個新藥實現產業化，15個海洋大健康系列產品形成良好的市場品牌效應，銷售收入實現百億元以上將成為可能。

目前，青島正在研發的海洋抗腫瘤藥物BG136，是最有希望成為下一個“引爆點”的海洋創新藥，已經進入申請臨床準入攻堅階段。在“藍色藥庫”建設的征途中，青島正闊步前行。

（本文圖片由中國海洋大學、青島海洋生物醫藥研究院提供）

編輯/刁艷杰