阿帕替尼治療晚期惡性腫瘤的療效觀察及安全性分析

魏可蕓

（山東省商河縣人民醫院，山東 濟南 251600）

對晚期惡性腫瘤的治療，是臨床面臨的一個難題。往往經過多線化療但收效甚微。惡性腫瘤的生長、轉移都和血管生成密切相關。阿帕替尼主要是抑制腫瘤血管的生成，腫瘤因為缺血導致惡性腫瘤的壞死，從而抑制惡性腫瘤的生長。阿帕替尼是全球第一個被批準應用于晚期胃癌小分子靶向藥物，是晚期胃癌標準化療失敗后，明顯延長生存期的單藥。將該藥應用于其他晚期惡性腫瘤同樣也收到明顯的療效。本研究分析接受阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯合化療治療的包括晚期胃癌在內的各種晚期惡性腫瘤25例患者臨床資料，初步評價阿帕替尼在接受多線化療失敗后晚期惡性腫瘤中應用的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標準

（1）惡性腫瘤均經病理學確診，至少有1～2個可以測量的實體灶；（2）ECOG評分：0～2分，預計生存時間≥12周；（3）血尿常規、肝、腎功能正常，無其他嚴重合并癥；（4）有基礎高血壓患者控制基礎血壓在正常范圍。

1.2 一般資料

我院在2015年11月—2020年5月期間曾接受二線或二線以上化療的各種晚期惡性腫瘤患者應用阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯合化療治療25例患者（胃癌10例，肺腺癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌5例，肝癌2例，子宮內膜平滑肌肉瘤1例，大腸癌1例），男13例，女12例，年齡47～72歲，所有患者均出現遠處轉移，很多患者是多發轉移；肝轉移（11/25，44%），腹膜腹腔內轉移（13/25，52%）；肺轉移（5/25，20%）；顱內轉移（3/25，12%）皮膚轉移（2/25，8%）。ECOG評分1分9例，ECOG評分2分16例。所有患者均接受過二線以上化療，化療無效進展后選擇阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯合化療，至少2個周期，或單藥口服超過1個月以上。

1.3 治療方法

給藥方法：胃癌：單藥口服：阿帕替尼口服起始劑量500 mg，口服，1次/d，根據毒副反應調整劑量，最低250 mg，1次/d，直至病情進展；聯合化療：胃癌評分1分患者，阿帕替尼500 mg 1次/d，替吉奧40 mg，口服，一日2次，d1～14，21天為一個療程。至少2個周期。阿帕替尼根據毒副反應調整劑量，最低口服25O mg，1次/d。卵巢癌：所有5例患者均為聯合化療，阿帕替尼500 mg，1次/d，替尼泊苷100 mg，d1～5，21天為一個療程，治療2～4個周期，阿帕替尼根據毒副反應調整劑量，最低口服25O mg，每日一次。療效評價受益患者繼續阿帕替尼單藥口服維持治療。其他患者為單藥阿帕替尼500 mg口服，1次/d，根據副反應調整劑量最低250 mg/d。

1.4 臨床療效和毒副反應評價

療效評價采用RECIST1.1標準進行評價，毒副反應采用CTCAE（4.0版）進行評價。總生存是指患者從開始應用藥物至病情出現進展并死亡。

1.5 隨訪

電話或門診隨訪，隨訪至2020-07-01。

2 結 果

2.1 生存分析

見表1。

表1 生存分析

2.2 安全性評價

所有25例患者在治療中均有不同級別的副作用，蛋白尿（6/25，24%；CTCAT3級2例），高血壓（5/25，20%），惡心嘔吐（7/25，28%），乏力（8/25，32%），聲嘶（2/25，8%），轉氨酶升高（2/25，8%），白細胞、血小板降低（4/25，24%），皮膚發黃（3/25，12%）其他手足綜合征1例（CTCAT3級）治療調整劑量后降為2級；1例因顱內轉移瘤內出血停藥。其中蛋白尿、高血壓、乏力等治療及調整降低阿帕替尼藥物劑量后，仍可繼續服藥維持治療。

3 討 論

惡性腫瘤的發生轉移與血管生成有著密切的關系，腫瘤細胞可以產生多種物質導致血管的新生及生長。腫瘤細胞也主要通過血管播散途徑轉移至其他部位[1]。血管內皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)，其中VEGFR2所介導的信號級聯通路是腫瘤血管生成的關鍵調節途徑之一，VEGFR-2當被激活后，它可以調控腫瘤內血管內皮的新生、遷移、通透性改變等。因此將VEGFR/VEGFR2作為靶點，可有效抑制腫瘤內血管生成，從而達到抗腫瘤治療目的。

阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結合并抑制血管內皮細胞生長因子受體-2（VEGFR-2），競爭性結合該受體胞內酪氨酸ATP結合位點，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內皮生長因子(VEGF)結合后的信號傳導，從而強效抑制腫瘤血管生成。所以阿帕替尼通過與VEGFR-2結合從而發揮強有力的抗腫瘤作用。

阿帕替尼作為一款口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，在多個瘤種的治療中均發揮作用。胃癌研究方面，基于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究的結果，CFDA批準阿帕替尼作為國家1.1類新藥上市，用于三線及三線以上晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的治療。相較于已批準用于晚期胃癌的抗血管生成藥物Ramucirumab，阿帕替尼口服方便，對OS的延長較為顯著，價格要低，因此得到更多的關注。肺癌研究方面，EMT及與其反向的MET作為一種復雜而且重要的生物學效應，廣泛參與到多種病理生理進程。通過EMT，上皮細胞失去了細胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細胞外基質的能力等間質表型。阿帕替尼可抑制NSCLC細胞株發生上皮細胞-間充質轉化(EMT)，降低其侵襲轉移的能力，阿帕替尼處理后肺癌細胞中EMT相關轉錄因子Snail的表達明顯下降，提示Snail參與阿帕替尼介導的MET變化過程。作者應用阿帕替尼治療3例肺腺癌患者，其中2例患者均獲得長期生存。在骨肉瘤及軟組織肉瘤中的應用：對于晚期軟組織腫瘤出現化療耐藥進展患者，多項研究表明口服阿帕替尼總體可以獲得較高的疾病控制率。作者應用阿帕替尼單藥口服治療1例子宮內膜平滑肌肉瘤多發肺轉移化療后進展的患者，獲得26個月長期生存，目前仍隨訪中。晚期乳腺癌方面，中國醫學科學院徐兵河教授主持的一項研究表明，在23例多線治療失敗的晚期乳腺癌患者中，化療聯合阿帕替尼治療的中位無進展生存期5.4月，總體緩解率是34.7%。晚期乳腺癌患者大多經過4線、5線等治療，這樣的結果算是比較可觀。肝癌研究方面，阿帕替尼聯合卡瑞麗珠單抗治療晚期轉移性肝癌已經獲得CSCO指南2B類推薦。目前大型Ⅲ期臨床試驗正在研究中。卵巢癌治療方面，阿帕替尼聯合化療治療鉑耐藥卵巢癌也顯示出可期的療效和可控的毒性。

隨著臨床經驗增加，對本藥不良反應管理也日漸成熟，治療前對患者進行宣教，治療過程中嚴密觀察并及時進行治療和處理，對于超過3級的不良反應可以及時調整劑量并給于臨床干預。總之不良反應可控。本文為回顧性小樣本研究，結果存在偏倚，需要大型臨床研究探討阿帕替尼在多瘤種中應用的臨床數據。