連續流微反應技術在藥物合成中的進展分析

張偉 孫德志 丁奔

摘要：化學藥物合成的整體工藝流程相對負載，合成的過程中往往會受到各方面的影響而導致后續工作或者藥物質量無法得到較為有效的保障，并且發生分離過程、順序過程、置換工作以及兼容性這四大方面的問題，而想要加強工藝連接則需要采用連續流微反應技術，通過這一技術能夠對整個化學藥物合成工作起到相應的優化與提升作用，而對于我國化學制藥領域而言，這種新型的反應技術要遠遠優于傳統的合成技巧，通過使用這種方式不僅能夠有效提升整個化學藥物合成過程中的熱傳導性與連續性，同時還能夠降低重復次數，以及提升產品質量與穩定性的目的，也正是因為連續流微反應技術自身所具備的優點較多，被我國各界學者廣泛關注并研究。正因如此，本文就當前我國社會發展角度出發，對藥物合成工作中連續流微反應技術所能夠起到的作用進行表達與論述，并針對當前化學藥物合成過程中存在的問題進行相應的分析。

關鍵詞：化學藥物;合成工作;連續流微反應技術

前言

藥物是我國國民生命健康安全的重要保障，對于我國社會發展有著極為重要的促進作用。而從本質上來講，藥物本身應當歸屬于特殊商品，其本身的特性與生產工藝導致其在生產的過程中需要足夠嚴密的專利保護與技術應用，以此來為相關化工生產企業帶來足夠的利潤。但是，就目前來看，我國很多化學制藥企業在進行生產的過程中所使用的生產工藝過于老舊，不僅需要大量的時間對材料進行處理，同時還會導致材料使用率無法滿足相關標準。而連續流微反應技術的出現極大程度上緩解了由藥物所帶來的不利影響，不僅極大程度上降低了工作強度，同時還能夠對整個生產過程進行較為有效的自主操控，提升熱傳導效率，以此來確保在進行藥物生產中，產品濃度及質量能夠得到較為有效的保障。不僅如此，在進行高溫處理的過程中，傳統的藥物生產模式更偏向于藥物生產效率與質量的管控，但由于其本身技術上的影響導致后續工作很難進行較為有效的控制與開展，反觀連續流微反應技術，其本身所涉及的設備體積相對較小，無論是在質量控制還是熱量管理方面都能夠對其進行較為有效的把控操作，以此來確保整個藥物生產質量能夠得到較為有效的控制與提升。

1布洛芬合成

布洛芬是當前人們常見的藥物之一，其主要功效是用來對人體的炎癥結構進行消炎去熱處理，比如說關節炎、神經炎等等。而在傳統布洛芬合成過程中一般需要遵守散步工藝，首先是要進行相應的催化作用，通過三氟甲磺酸的特性來對進行催化。使用異丁基苯與和丙酸在高溫環境下進行異丁基苯丙酮的生成反應，在此之后，異丁基苯丙酮便會和原酸三甲酯以及乙酸墊本進行相應的遷移反應，從而生成布洛芬合成作為重要的中間體結構[1]。這種結構放在甲醇水溶液中會發生水解反應，水解相關人員便能夠回收布洛芬的初步產品，這時的布洛芬回收率大約在69%左右。而在此后可以進行重結晶工作，從而獲得高純度的布洛芬物質，這時它的收率便到達整體的一半，而這個合成工藝本身所使用的的反應器占地面積相對較少，并且在產量方面能夠滿足那時人們的生活需求[2]。

而連續流微反應技術則是將整個反應看做一個連續的整體，不再有步驟之分。在這一過程中，傳統合成工藝中所使用的三氟甲磺酸被轉換成了AlCl3，并根據實際情況進行相關物質的比例調節，以此來確保這些物質在進行化合作用的過程中能夠產生穩定性較高的化合物，避免通道堵塞的現象發生。為了降低傳統合成工藝的高風險性，相關人員在進行反應器操作的過程中通過微尺度進行液量的調節，以此來確保整個反應過程的精度能夠得到較為有效的控制，這樣不僅能夠有效降低合成過程中所會產生的安全風險，同時還會對最終的產品二段質量起到極為有效的促進作用。而在進行分離的過程中，原本由DMF所產生的化合物能夠得到較為有效的遷移反應，所產生的中間體在水溶解中轉變為甲酯，并為后續工作提供較高質量的基礎[3]。最后，將ICl加入到乙醇之中，能夠得到初步的布洛芬，并在此后通過萃取工作來獲得布洛芬鈉鹽，以此來用作對藥品的生產與使用。

2伊馬替尼

苯胺嘧啶的衍生物，伊馬替尼是治療慢性骨髓性白血病、胃腸間質腫瘤和其他癌癥的第一代靶向藥物，其中對費城染色體易位的慢性骨髓性白血病療效最為顯著。伊馬替尼的合成涉及到固對應物和固相催化劑，在傳統的藥物合成工藝中，單位體積的相界面積較小，在液-固兩相或氣-液-固三相反應等傳質限制條件下，特別是在氣-液-固三相反應過程中，反應速率較低，傳質受限[4]。微反應器相界區較大，傳熱效率較高，連續流微反應技術可以有效地解決這一問題。

3氟西汀

氟離子是一種選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）類抗抑郁藥。用于臨床治療成年重性抑郁障礙，強迫癥，神經性食欲減退，也用于治療有或無廣場恐懼癥的驚恐癥[5]。中間體胺化過程中，連續流式微反應器具有高背壓、有機溶劑在高溫條件下不易揮發、安全可控的特點，采用甲基氰作為溶劑，在10min的高溫條件下，中間體可高達95%的收率直接轉化胺醇。在流動反應器每小時可以連續合成胺醇。甲基氰沸點在80.1℃左右，在常壓條件下，甲基氰會沸騰氣化，在常壓條件下，甲基胺會在高溫下揮發。

4結論

綜上所述，藥物合成工作關系到我國國民的日常生活質量與生命健康安全，而連續流微反應技術本身有著極為有效的高效作用，能夠提升藥物合成的效率，降低合成風險，以此來滿足我國國民對于藥物質量的各方面需求。

參考文獻：

[1]程蕩，陳芬兒.連續流微反應技術在藥物合成中的應用研究進展[J].化工進展，2019，38（01）：556-575.

[2]劉全，張釗，邵先釗，等.連續流反應技術在藥物分子合成中的研究進展[J].安徽化工，2020（5）：11-13.

[3]聶光輝，蔡中文，樊洋，等.一種連續流微反應器中合成哌喹中間體的方法：，CN109970639A[P].2019.

[4]張逢，高丹，梁瓊麟.微流控技術在生命分析化學中的應用進展[J].分析化學，2016（12）.

[5]劉建武，郭成，嚴生虎，等.連續流微通道反應器中二氯丙醇合成環氧氯丙烷的濃度分布及動力學分析[J].精細石油化工，2015，32（06）：68-71.

（作者單位：山東金城醫藥化工有限公司）