燈盞花素注射液輔助治療急性腦梗死的Meta 分析

劉夢琳，樊根豪，安瑞麗，張懷亮

（1.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000；2.河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000）

急性腦梗死是由各種原因所引起的腦局部血液突然供應障礙，腦組織缺血、缺氧導致軟化壞死，進而產生相應神經功能缺損的一類臨床綜合征［1］，中醫認為其屬于“中風”范疇。它是最常見的腦卒中類型，約占60%～80%，具有發病率高、病死率高、致殘率高的特點［1］，在我國發病后1 個月病死率為3.3%～5.2%，1 年病死率為11.4%～15.4%，死亡／殘疾率為33.4%～44.6%［2］，故早期有效治療對降低殘疾率、提高生活質量、改善預后意義重大。

燈盞花素注射液是中藥燈盞花（又名燈盞細辛）提取制劑，該植物為菊科植物短葶飛蓬Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.的干燥全草，性寒，味苦、微辛，具有散寒解表、祛風除濕、活絡止痛之功效，其所含燈盞花素廣泛應用于急性腦梗塞、腦梗塞后遺癥、椎-基底動脈供血不足在內的缺血性腦血管疾病的治療。該制劑作為活血化瘀類中藥注射劑，治療腦梗死具有獨特的優勢，能抗血小板聚集、抗血栓，減輕自由基生成，增加腦血流量，改善腦循環，保護腦細胞［3-4］，但目前相關循證醫學研究不多。因此，本研究通過Meta 分析對燈盞花素注射液治療急性腦梗死的有效性及對血液流變學指標的影響進行綜合評價，以期為相關臨床治療及作用機制探索提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索手段 計算機檢索CNKI、萬方、維普、PubMed 等數據庫，中文檢索詞為燈盞花素、急性腦梗死、臨床觀察，時限均為建庫至2019 年4 月。

1.2 結局指標 （1）臨床療效（有效、無效）；（2）血液流變學指標（血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度）；（3）神經功能缺損評分；（4）藥品不良反應或不良事件發生。

1.3 文獻選擇

1.3.1 納入標準 （1）隨機對照試驗；（2）急性腦梗死患者；（3）臨床研究方法基本一致，對照組給予常規西藥（抗感染、降血壓、降顱內壓、營養活化腦細胞等治療手段，靜脈滴注奧扎格雷鈉、維生素C、胞磷膽堿等），觀察組在常規西藥基礎上加用燈盞花素注射液；（4）研究中至少含有1 項結局指標。

1.3.2 排除標準 分組方法、臨床干預措施、療程（低于2 周）、結局指標不符合“1.3.1”項下納入標準的臨床研究。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2 名研究人員（劉夢琳、樊根豪）閱讀根據相關檢索詞檢出文獻的標題及摘要部分，進行初步篩選后下載全文，對于可能符合“1.3.1”項下納入標準者通過閱讀全文來再次評估。對最終符合標準的文獻提取相關信息，主要包括文獻第一作者、發表年份、分組情況及納入病例數、干預措施、臨床療效、血液流變學指標（血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度）、神經功能缺損評分、不良反應發生率。若以上2 名研究人員對某文獻能否納入發生意見分歧，則由第3 名研究人員（安瑞麗）閱讀文獻并綜合他們的意見，決定是否最終納入。

1.5 統計學分析 通過Review Manager 5.3 軟件對文獻提取的各項數據進行分析，其中計數資料結果，即臨床療效通過相對危險度（relative risk，RR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）來表示；其余計量資料結果以均數差（mean difference，MD）及其95%CI 表示。若觀察組與對照組之間無異質性（P＞0.05），則采用固定效應模型；若有異質性（P＜0.05），則采用隨機效應模型。在RevMan 中，偏倚風險與文獻質量高低有關，故對研究結果進行偏倚分析的同時，需要對納入文獻進行質量評估。

2 結果

2.1 文獻檢索 初步檢索各數據庫后，得到1 295篇文獻，剔除重復文獻、基礎實驗等不符合要求者后得到185 篇，通過閱讀文獻題目及摘要來排除不含“1.2”項下結局指標的文獻，通過瀏覽全文來排除非隨機對照試驗研究、分組及干預措施不符合“1.3.1”項下納入標準的文獻。最終，共有30 篇文獻納入研究，見表1。

上述文獻合計納入3 312 例患者，其中觀察組1 682 例、對照組1 630 例。有28 篇［5-12，14-27，29-34］采用臨床綜合療效作為評價指標，12 篇［6-9，13，15，17，21，31-34］采用血漿黏度作為評價指標，7 篇［6，9，14-15，17，21，31］采用全血低切黏度作為評價指標，7 篇［6，9，14-15，17，21，31］采用全血高切黏度作為評價指標，16 篇［8，11-12，14，16，18-21，23-25，27-29，33］采用神經功能缺損評分作為評價指標，10 篇［5，10，14，20-21，24-28］觀察了不良反應。

2.2 質量評價 所有文獻均采用隨機分組的方法，但僅有2 篇［5，14］采用隨機數字表法；有2 篇［5，14］Jadad 評分為2 分，其余均為1 分。

2.3 Meta 分析

2.3.1 臨床療效 納入文獻中有28 篇將臨床療效作為評價指標，觀察組與對照組之間無異質性（P＞0.05），故采用固定效應模型，結果見圖1，可知聯合燈盞花素注射液臨床療效優于單用常規西藥（P＜0.01）；漏斗圖見圖2，可知左右不對稱，表明可能存在發表偏倚。

2.3.2 血液流變學指標

2.3.2.1 血漿黏度 納入文獻中有12 篇將血漿黏度作為評價指標，觀察組與對照組之間存在低度異質性（P＜0.05），可能與對患者采取的干預措施、觀察療程的長短等因素有一定關系，故采用隨機效應模型，結果見圖3，可知與單用常規西藥比較，聯合燈盞花素注射液能有效降低血漿黏度（P＜0.01）。

2.3.2.2 全血低切黏度 納入文獻中有7 篇將全血低切黏度作為評價指標，觀察組與對照組之間存在低度異質性（P＜0.05），故采用隨機效應模型，結果見圖4，可知與單用常規西藥比較，聯合燈盞花素注射液能有效降低全血低切黏度（P＜0.01）。

2.3.2.3 全血高切黏度 納入文獻中有7 篇將全血高切黏度作為評價指標，觀察組與對照組之間存在高度異質性（P＜0.01），故采用隨機效應模型，結果見圖5，可知與單用常規西藥比較，聯合燈盞花素注射液能有效降低全血高切黏度（P＜0.01）。

表1 納入文獻基本信息Tab.1 Basic information of included literatures

圖1 臨床療效Meta 分析Fig.1 Meta-analysis of clinical efficacy

圖2 臨床療效漏斗圖Fig.2 Funnel plot for clinical efficacy

圖3 血漿黏度Meta 分析Fig.3 Meta-analysis of plasma viscosities

圖4 全血低切黏度Meta 分析Fig.4 Meta-analysis of low-shear viscosities for whole blood

圖5 全血高切黏度Meta 分析Fig.5 Meta-analysis of high-shear viscosities for whole blood

圖6 神經功能缺損評分Meta 分析Fig.6 Meta-analysis of neurological function defection scores

2.3.3 神經功能缺損評分 納入文獻中有16 篇將神經功能缺損評分作為評價指標，觀察組與對照組之間存在高度異質性（P＜0.01），故采用隨機效應，結果見圖6，可知與單用常規西藥比較，聯合燈盞花素注射液能有效改善神經功能缺損評分（P＜0.01）。

2.3.4 不良反應 納入文獻中有10 篇觀察了燈盞花素注射液不良反應，其中1 篇［26］報道了觀察組出現2 例上腹部輕度惡心，給予對癥處理后癥狀消失。同時，上述文獻均未發現胸悶、心悸，全身瘙癢、皮疹等其他不良反應，患者可順利完成治療，表明該制劑安全性較高。

3 討論

本研究發現，燈盞花素注射液聯合常規治療能顯著提高臨床總有效率，降低神經功能缺損評分；明顯改善血液流變學指標，降低血漿黏度、全血低切黏度、全血高切黏度。另外，觀察組有上腹部輕度惡心2 例，給予對癥處理后癥狀消失，可順利完成治療，并且無其他明顯不良反應，表明燈盞花素注射液治療急性腦梗死時不良反應發生率低。

急性腦梗死發病機制極為復雜，可能與是血管、血液、血液動力學異常造成大腦動脈狹窄和堵塞有關。研究表明，炎癥因子、血液黏度改變是造成腦組織繼發性損傷的主要原因之一［35］，故降低血液黏度可起到積極有效的作用。中醫認為，“中風”的形成雖有內傷積損、勞欲過度、飲食不節、情志所傷、氣虛邪中等各種原因，但其基本病機總屬陰陽失調、氣血逆亂，病位在心腦，與肝腎密切相關［36］。燈盞花素注射液作為活血化瘀類中藥注射劑，不僅具有通絡作用，也可擴張腦血管，增加腦血流量，降低腦血管阻力，改善微循環，提高血-腦脊液屏障通透性，緩解血液黏度與血小板聚集［37］。

然而，本研究所納入文獻的質量相對較低，故需要樣本量更大、質量更高、設計更嚴格的隨機對照試驗作進一步論證，以期更深入地探討燈盞花注射液作用機制，并用于指導臨床。