中藥超聲霧化給藥研究進展

李先文，陳昳冰，崔元璐

（天津中醫(yī)藥大學中醫(yī)藥研究院，天津 301617）

超聲霧化是利用超聲波破壞藥液表面張力，加強液體的霧化分散［1］，產(chǎn)生細小氣溶膠顆粒，使藥物直接作用于眼、口腔、咽喉、氣管、支氣管、肺泡等部位而發(fā)揮療效［2］，該方法可使藥物作用時間持久，減輕全身給藥的不良反應［3］，而且可根據(jù)病情需要隨時加減藥物，具有給藥劑量小、起效快、療效好、兒童容易接受等優(yōu)點，近年來得到了廣泛的臨床應用。

同時，超聲霧化可為中藥應用開辟了新給藥途徑，避免了全身用藥的肝臟首過效應，增加了局部作用藥物濃度，從而提高了療效。目前，中藥湯劑或現(xiàn)代制劑通過超聲霧化給藥來治療各種疾病也取得了一定進展，本文對其發(fā)展歷程［4］、常用中藥及相關(guān)制劑、臨床應用進行系統(tǒng)的概述。

1 發(fā)展歷程

早在公元前2000 年，印度阿育陀吠醫(yī)學就記載了吸入療法治療哮喘和其他肺部疾病［5］。約公元前1554 年，埃及《埃伯斯伯比書》 最早明確記載了將莨菪葉放在磚塊上烤，使患者吸入其中生物堿成分來治療呼吸困難的療法。我國戰(zhàn)國時期成書的《五十二病方》 記載以藥物燃燒產(chǎn)生的煙霧熏治牡痔，以藥液煮沸產(chǎn)生的蒸氣熏治火爛，或藥液蒸氣稍冷卻后洗滌外傷患處。古希臘醫(yī)師Hippocrates（公元前460-377 年）曾提出將草藥和樹脂與醋和油一起煮沸，蒸氣經(jīng)吸管被患者吸入的療法［6］。1190 年，西班牙醫(yī)生和哲學家Maimonides 提出通過吸入燃燒草藥產(chǎn)生的煙霧治療哮喘的建議［7］。1654 年，英國醫(yī)生Christopher Bennet 最早公開發(fā)表了吸入裝置設(shè)計圖，用于治療肺結(jié)核［8］。1778年，英國醫(yī)生John Mudge 設(shè)計了由錫罐改造的吸入器，并制成實物［9］，應用于多種藥物的吸入治療，并沿用了160多年。19 世紀初，英國將軍Gent 在印度馬德拉斯采用抽吸曼陀羅葉法治療哮喘，并由Sims 博士傳到英國并記錄此療法［10］。1817 年，Humphrey 設(shè)計了水蒸氣驅(qū)動吸入器［11］。19 世紀40 年代末期，干粉吸入療法在治療支氣管炎、咽喉炎等疾病中得到了廣泛的應用［12］。1858 年，法國醫(yī)生Sales-Girons 研制出了加壓霧化吸入裝置，證實其產(chǎn)生的氣霧能進入支氣管［13］。S.Maw 和Sons 制造了尼爾森吸入器，并于1863 年在The Lancet 雜志中進行了描述［4］。20 世紀初，手持霧化器吸入腎上腺素治療哮喘得到了廣泛應用［14］，吸入阿托品治療哮喘也有廣泛報道［15］。20 世紀中期，出現(xiàn)了電子壓縮機噴霧器、加壓計量吸入器、超聲波霧化器［16-17］。現(xiàn)代吸入裝置可分為三種不同類型的吸入器，包括演變來的便攜式霧化吸入器，計量吸入器和干粉吸入器，見圖1［18］。

與壓力定量吸入器、干粉吸入器等吸入裝置相比，霧化器可輸送劑量較大、可配伍使用的藥物［19］，利用其輸送中藥也是目前臨床上應用較多的給藥策略之一。目前，臨床上常用的霧化器主要包括超聲霧化器、噴射霧化器、振動篩孔霧化器［20］，與噴射霧化器、振動篩孔霧化器相比，超聲霧化器產(chǎn)生的霧滴微粒直徑不固定，無裝置接口，雖然霧滴有效沉積率低于振動篩孔霧化器，但可霧化大劑量藥物，能調(diào)節(jié)霧量大小，形成的霧滴微粒小而均勻［21］，產(chǎn)生的霧滴噴射速度低，所需載氣的體積流量小，易產(chǎn)生濃度高且細小的液滴流，有利于藥物輸運和沉積［22］。臨床上，中藥用藥劑量一般較大，而且需配伍使用，適用于超聲霧化給藥，近年來該方法在臨床上得到了廣泛應用，不僅用于治療呼吸道疾病，還用于眼科、口腔科、咽喉科、心血管科、肛腸科。

圖1 吸入器演變情況

2 常用中藥及相關(guān)制劑

《五十二病方》 中記載了中藥產(chǎn)生的煙霧和蒸氣，是最早的中藥劑型之一，古代中藥的吸入療法主要以煙霧、蒸汽、藥枕、香囊的形式經(jīng)口或鼻吸入治療疾病。我國醫(yī)學古籍記載了許多用于吸入療法的中藥，至今已有100 余種，另有50 余種相關(guān)制劑［23］，本文在以往學者報道的基礎(chǔ)上對其進行了總結(jié)，見表1～2。

3 臨床應用

3.1 呼吸系統(tǒng)疾病

3.1.1 上呼吸道 早在1959 年，耳鼻喉科醫(yī)生就使用超聲霧化將氣溶膠擴散到鼻竇的空腔中發(fā)揮療效［41］。魏曉萍［42］以超聲霧化吸入鼻竇炎口服液治療慢性鼻竇炎患者，發(fā)現(xiàn)該方法安全性強，有效率高，簡便易行，依從性好，可在臨床中推廣使用；李靜林等［43］研究了天竺霧化劑超聲霧化吸入對鼻術(shù)后鼻腔通氣的作用，發(fā)現(xiàn)該方法可減輕患者術(shù)后疼痛，改善鼻塞和鼻黏膜充血水腫，促進術(shù)后鼻腔通氣；劉元獻等［44］以天竺霧化劑超聲霧化吸入法治療慢性咽喉炎患者，發(fā)現(xiàn)該方法可緩解患者疼痛、灼熱、聲嘶等咽部不適癥狀，取得了良好療效。

表1 超聲霧化給藥常用中藥

表2 超聲霧化給藥常用中藥制劑及臨床適應癥

3.1.2 下呼吸道 吸入療法已成為治療哮喘和慢性阻塞性肺病的首選方法［45-46］。李茜等［47］研究了超聲霧化洋甘菊正丁醇提取物對哮喘小鼠的作用，發(fā)現(xiàn)該方法可改善肺功能，降低氣道阻力，改善氣道高反應性；劉洋等［48］將中藥超聲霧化聯(lián)合離子導入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，發(fā)現(xiàn)與對照組靜脈滴注常規(guī)抗生素相比該方法能顯著改善患者臨床癥狀，降低血清中炎性因子水平；趙瑛等［49］對穿心蓮總酯磺酸鹽注射液霧化吸入治療上呼吸道感染、肺炎、支氣管炎的臨床應用進行了評估，認為該方法是一種相對安全合理的途徑。

3.2 眼科疾病 劉曉喜等［50］以中藥超聲霧化聯(lián)合耳尖放血治療急性卡他性結(jié)膜炎，發(fā)現(xiàn)與鹽酸左氧氟沙星滴眼液相比該方法更有效，而且縮短了療程；袁遠［51］應用黃連滴眼液超聲霧化聯(lián)合復方萘甲唑啉滴眼液點眼對過敏性結(jié)膜炎療效進行觀察，發(fā)現(xiàn)與生理鹽水霧化聯(lián)合復方萘甲唑啉滴眼液點眼相比該方法療效顯著提高（P＜0.05），患者淚液中IL-1β 水平顯著降低（P＜0.05）。

3.3 口腔疾病 口腔黏膜炎是癌癥化療中最常見的副作用之一［52］，霧化給藥可使藥物直接作用于口腔黏膜，避免了藥物局部作用緩慢的缺點。王芳等［53］研究了黃連冰片細辛湯超聲霧化治療腫瘤化療并發(fā)口腔潰瘍的臨床療效，發(fā)現(xiàn)該方法能有效緩解患者疼痛程度，縮短潰瘍愈合時間，提高整體療效。

3.4 肛腸疾病 近年來，中藥超聲霧化給藥已廣泛應用于肛腸疾病術(shù)后愈合護理。程寶印［54］以痔瘺外洗方超聲霧化熏洗聯(lián)合掛線手術(shù)治療復雜性肛瘺，發(fā)現(xiàn)該方法可明顯減輕患者術(shù)后疼痛感及并發(fā)癥；黃璇等［55］以促愈苦參湯超聲霧化熏洗法促進肛周膿腫術(shù)后創(chuàng)面愈合，發(fā)現(xiàn)與超聲霧化高錳酸鉀粉溶液熏洗法相比該方法可明顯縮短患者創(chuàng)口愈合時間，減輕疼痛和水腫情況。

3.5 其他疾病 張婷等［56］研究了中藥霧化吸入對冠心病心絞痛及對心臟標志物的影響，發(fā)現(xiàn)該方法療效明確，可改善心臟標志物水平。中藥超聲霧化給藥在糖尿病治療中也有報道，崔燕等［57］將中藥降糖液超聲霧化后經(jīng)離子導入機體，發(fā)現(xiàn)在脈沖磁場的作用下該方法可激活胰島神經(jīng)末梢，從而糾正糖代謝紊亂。早些年，也有醫(yī)生將中藥超聲霧化給藥應用于腰腿痛患者的治療［58］，發(fā)現(xiàn)該方法起效快，療效優(yōu)于中藥或酒泡中藥口服對疼痛的緩解作用。

4 小結(jié)與展望

吸入療法至今已有四千多年的歷史，早期以煙霧、蒸氣、藥枕、香囊形式為主，工業(yè)革命時期吸入裝置開始產(chǎn)生并取得了快速發(fā)展，并逐漸演變?yōu)殪F化吸入裝置。20 世紀中期出現(xiàn)了超聲霧化，并逐漸應用于臨床醫(yī)學中，該方法將藥液分散為微粒，使藥物沉積在病灶部位，作用時間持久，減輕了藥物全身給藥的副作用，提高了療效。因此，中藥超聲霧化吸入在治療呼吸系統(tǒng)疾病中也得到了廣泛應用，而且將相關(guān)制劑（如中藥注射液等）以該方式給藥時可減少靜脈給藥產(chǎn)生的不良反應，提高依從性，而且近年來它在非呼吸系統(tǒng)疾病（如眼科疾病、肛腸疾病、心血管疾病、糖尿病等）也取得了廣泛的應用和良好的療效。

回顧文獻發(fā)現(xiàn)，中藥超聲霧化給藥在臨床上都以隨機對照試驗進行療效驗證，缺乏藥物等效性驗證。中華醫(yī)學會呼吸病學分會專家組在《霧化吸入療法在呼吸疾病中的應用專家共識》 中指出，將非霧化制劑作霧化制劑使用屬于“藥品說明書之外的用法”，可能會沉積在肺部，同時中成藥霧化吸入治療疾病缺乏相關(guān)配伍數(shù)據(jù)，需要作進一步研究。目前，中藥超聲霧化吸入在肺部、呼吸道疾病的局部治療，以及呼吸系統(tǒng)感染性疾病、突發(fā)性呼吸傳染性疾病治療中應用廣泛，它作為用于全身治療的中藥新型給藥方法具有高效、速效的優(yōu)點，在疼痛、嘔吐、焦慮等疾病的治療中應用前景良好。目前，中藥傳統(tǒng)制劑及中藥注射液、氣霧劑等都已應用于超聲霧化給藥，為中藥制劑新劑型的研發(fā)提供了思路。

研究表明，加溫霧化吸入可促進氣道血液循環(huán)，減輕氣道黏膜水腫及刺激作用，而且該方法可使藥物更易進入呼吸道，從而提高療效，但它不適用于含不穩(wěn)定化合物的藥物制劑，故使氣溶膠恒溫的加溫超聲霧化吸入療法在臨床中也有廣泛的應用前景。隨著微型超聲霧化儀的普及，患者攜帶、給藥將更方便，中藥超聲霧化給藥將有更大的研究潛力。