基于肝與雌激素相互關系探討膀胱過度活動癥

周瑾　曲苗　王靜　莊穎梅

摘要：膀胱過度活動癥是泌尿系的常見疾病，目前尚無理想的治療方案。本文基于肝與雌激素相互關系論治膀胱過度活動癥，從中醫基礎理論、膀胱過度活動癥的病因病機、膀胱過度活動癥與雌激素的關系、肝郁與雌激素的聯系等方面進行闡述，為從肝郁-雌激素角度論治膀胱過度活動癥提供依據。

關鍵詞：膀胱過度活動癥;肝;雌激素;水液代謝;焦慮;疏肝解郁

中圖分類號：R272.969.4 ???文獻標識碼：A??? 文章編號：1005-5304（2020）01-0006-04

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.201809020

開放科學（資源服務）標識碼（OSID）：

Discussion on Overactive Bladder Based on the Relationship Between Liver and Estrogen

ZHOU Jin¹， QU Miao²， WANG Jing³， ZHUANG Yingmei⁴

1. Guangdong Province Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Foshan 528200， China; 2. Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China; 3. Heilongjiang Academy of Traditional Chinese Medicine， Harbin 150000， China;4. Heilongjiang Sheng Fang Yuan Chinese Medicine Museum， Harbin 150040， China

Abstract： Overactive bladder （OAB） is a common disease in urinary system， and there is no ideal treatment at present. Based on the relationship between liver and estrogen to treat overactive bladder， this article expounded from TCM basic theories， the etiology and pathogenesis of OAB， the relationship between OAB and estrogen， the relationship between liver stagnation and estrogen， with the purpose to provide a basis for treating OAB from liver stagnation and estrogen.

Keywords： overactive bladder; liver; estrogen; metabolism of body fluid; anxiety; soothing liver-qi stagnation

膀胱過度活動癥（overactive bladder，OAB）是一組以尿急癥狀為特征的綜合征（在排除感染及其他病理改變的前提下），常伴有尿頻和夜尿多，可伴或不伴急迫性尿失禁，尿動力學表現為逼尿肌過度活動或其他尿道-膀胱功能障礙，目前西醫尚無有效治療方法。中醫認為，肝疏泄失司，則膀胱開闔失度，故肝與OAB密切相關。有研究表明，雌激素水平低下會導致OAB^[1]，而疏肝方藥可提升患者體內雌激素水平^[2]。據此，筆者基于肝郁-雌激素-OAB相關性，探討OAB從肝論治，為中醫臨床相關治療提供思路。

1? 中醫對膀胱過度活動癥的認識

中醫典籍無“膀胱過度活動癥”病名，根據其尿頻、尿急、夜尿多等癥狀特點，可歸屬中醫學“淋證”

“遺溺”范疇。《中藏經·論諸淋及小便不利》提出“五臟不通，六腑不和，三焦痞澀，營衛耗失”，皆可致淋。從五臟方面而言，與肝、心、脾、肺、腎均有關系，而以腎為主;在六腑方面，與膀胱、三焦有關系，以膀胱為主。《素問·骨空論篇》謂“督脈者，起于少腹以下骨中央，女子入系廷孔，其孔，溺孔之端也……此生病，從少腹上沖心而痛，不得前后，為沖疝;其女子不孕，癃痔遺溺嗌干”，《奇效良方·遺溺失禁門（附錄）》“膀胱不禁為遺溺”，《靈樞·經脈》“是主肝所生病者，胸滿嘔逆飧泄，狐疝遺溺閉癃”。

2? 肝與膀胱過度活動癥關系

肝為剛臟，體陰而用陽，其性主升主動，主疏泄，具有調暢氣機、調節水液代謝之功。肝主疏泄，調暢全身氣機，為三焦氣樞;氣能運化津液，推動水液運行，三焦通利，水液輸布排泄正常。肝還可協助其他臟腑調節水液，如助肺通調水道，推動脾運化水濕，加強腎之氣化，使肝升肺降，土得木達。若肝失疏泄，水液代謝失衡，易致小便不利等。《吳鞠通醫案·脅痛》有“肝失疏泄，肝病則有升無降，失其疏泄之職……小便僅通而短赤特甚”，肝之疏泄功能乖戾，其氣時而上沖，時而下降，水液隨氣上升，則時時津液微生。《讀醫隨筆》“凡臟腑十二經之氣化，皆必藉肝膽之氣化以鼓舞之，始能調暢而不病”，說明全身臟腑功能正常發揮離不開肝主疏泄的作用，肝疏泄失職，氣機不暢，氣血失調，經絡壅塞，可導致各類疾病的發生。

肝在體合筋，前陰為宗筋所聚，膀胱通過“筋”與肝聯系。《素問·痿論篇》有“肝主身之筋膜”，筋膜是聯絡關節、肌肉、專司運動的組織，也包括具有收縮功能的肌肉和傳導作用的組織。而OAB發病機制就包括膀胱逼尿肌不穩定，尿道及盆底肌功能異常。肝主藏血，筋膜有賴肝血濡養以維持正常生理功能。女子以肝為先天，故其為病多可從肝立論。若肝血不足，不能養筋，虛風內動，可見肌肉震顫、收縮異常。肝血不足，則無法修復損傷組織、促進新細胞生長，可致膀胱逼尿肌、尿道括約肌功能紊亂;且肝血不足，心脈失養，心神不安，可導致情志疾病。若長期肝火旺盛，肝傷則血傷，血傷則膀胱之機竅失于濡潤，膀胱氣化不利而發為淋證。

肝腎乙癸同源，為子母之臟，肝能“為腎行氣”，主疏泄，腎主閉藏，二者協調，則藏泄有度，水氣不病。肝腎同源，腎主水，司二陰，《醫學求是》概括為“腎主二便，其職在肝”，故肝有助腎主持小便之功。肝氣暢達，則膀胱開闔有度;肝失疏泄，則膀胱失約，發為淋證。肝足厥陰之脈“循股陰……過陰器，抵小腹”，循行路徑經過膀胱，若外邪直中厥陰或經由他經傳變而來，阻遏氣機，導致經脈壅滯，可引起所絡之膀胱開闔不利。《黃帝內經靈樞集注》有“肝氣盛而熱，故遺溺也”，《證治準繩》“蓋肝主小便，因熱甚而自遺也”，《明醫雜著》明確提出“肝主小便”，《赤水玄珠》“肝主小便，使毒邪從小便中出”，《三因極一病證方論》“氣淋，多因五內郁結，氣不得舒，陰滯于陽而致壅滯，小腹脹滿，便溺不通”，《馤塘醫話》“肝為五臟之長而屬木……約略數之，則有胸腹脹滿……小便淋閉”等，由這些論述可以得出，尿頻、尿急及急迫性尿失禁不僅責之于腎，亦當推求于肝。可見，OAB與肝密切相關。

肝為剛臟，喜調達而惡抑郁，其性剛強躁急，與情緒變化關系緊密。臨床上，OAB女性患者除泌尿道癥狀，大多有不同程度焦慮、抑郁、恐懼、緊張、悲觀等情緒改變，易對治療喪失信心。而人處在消極情緒中，血液中自然殺傷細胞活性下降，淋巴細胞增殖減慢，白細胞和抗體數量改變，導致免疫功能減退，從而進一步加重功能性或器質性病變^[3-4];結合生理特性，女性平素多思多慮，所愿不遂，抑郁傷肝，肝失疏泄，氣機郁滯，樞機不利，氣滯則水停，影響膀胱之開闔。總之，女性OAB患者從肝論治理論依據充分，并得到相關臨床研究支持。周瑞蘭^[5]運用滋腎疏肝法治療絕經期后女性OAB，結果顯示在緩解尿頻、尿急、夜尿、尿失禁等排尿癥狀，以及改善下尿路癥狀和生活質量方面，疏肝滋腎法優于酒石酸托特羅定片，且時效性更強、不良反應小，具有較穩定和持久的治療效果;張磊用逍遙散加減治療女性OAB，臨床療效顯著^[6];莊天衢等^[7]用沉香散加減治療57例OAB也取得較好療效。

3? 雌激素與膀胱過度活動癥關系

OAB發病機制是多方面的，目前公認有以下4種可能：逼尿肌不穩定，膀胱感覺過敏，尿道及盆底肌功能異常，其他（如精神行為異常，激素代謝失調等）。雌激素受體（ER）除存在于陰道及盆底肌肉組織外，女性鱗狀上皮化生的膀胱三角區及尿道黏膜上皮的細胞膜上或細胞核內也有廣泛表達。另外，雌激素水平與膀胱穩定性有關，雌激素水平下降可引起尿道和膀胱上皮萎縮性改變，損害尿道最佳結合狀態，并可能導致尿頻、尿失禁等^[8-9]。

據來自北美的流行病學研究報道，在年齡超過65歲的女性中，OAB患病率高達30.9%，女性OAB的發病率與年齡呈正相關，來自歐洲的研究數據也證實了這一結論，臨床上大部分女性OAB患者處于圍絕經期或絕經后^[10]。調查發現，雌激素缺乏是女性發生下尿路癥狀的病因之一，約70%女性尿失禁發生于月經末期;另外雌二醇水平急劇下降導致女性尿失禁發生率明顯高于儲尿期及排尿期癥狀^[11]。因此，全身或局部雌激素療法在治療下尿路癥狀中具有重要的意義。

采用聯合雌激素方案治療OAB，可明顯改善患者尿頻及急迫性尿失禁。相關Meta分析顯示，予17β雌二醇陰道片可有效治療OAB，尤其明顯改善尿急癥狀^[12];陰道內局部應用雌激素后，尿頻、尿急、壓力性尿失禁的癥狀較前明顯改善^[13]。有報道對1612例OAB患者應用17β雌二醇陰道片后，膀胱最大容積的尿流動力學參數及強烈排尿意愿都得到改善^[14]。Cardozo等^[15]Meta分析發現，雌激素治療尿失禁、尿頻、夜尿增多癥狀優于安慰劑，尤其陰道雌激素片劑治療尿頻效果明顯優于安慰劑。總之，外源性雌激素療法能有效治療OAB。

綜上所述，因膀胱組織中有ER，雌激素可影響膀胱逼尿肌或尿道括約肌收縮，導致尿頻、尿急及夜尿多等，而絕經后女性OAB發病率明顯升高主要是體內雌激素水平明顯下降所致。據此，從調整患者體內雌激素水平或ER活性治療OAB具有可行性，且已取得廣泛共識。

4? 肝郁與雌激素關系

一項關于圍絕經期綜合征肝郁病理特征及生物學機制的研究，通過檢測干預前后大鼠外周和中樞海馬的雌激素、ER、神經遞質變化發現，中藥對圍絕經期患者癥狀的改善是通過上調靶器官ER的表達而提高體內雌激素的生物學效應，并非通過提升雌激素含量而實現^[16]。研究表明，經不同方法誘導的雌性肝郁模型大鼠均存在不同程度垂體-卵巢軸失調及生殖激素分泌紊亂，并伴有催乳素及雌激素的異常變化，提示中醫肝郁證涉及女性生殖內分泌異常變化^[17]，生殖內分泌及神經內分泌失調是女性抑郁癥與中醫女性肝郁證的共同病理生理學基礎^[18]。

研究表明，圍絕經期女性雌激素分泌減少可能是導致抑郁和焦慮癥狀的風險因素，這與雌激素水平降低可能影響前額葉、海馬等區域的認知功能和情緒功能而引發情緒障礙有關，或因雌激素導致單胺氧化酶活性降低，減少5-羥色胺（5-HT）分解，而5-HT具有調節情緒作用^[18]。另外，雌激素通過阻斷單胺氧化酶，促進5-HT能神經傳導，使神經遞質釋放量增加，起到抵抗情緒波動的作用^[19]。

基于上述研究結果，可知肝郁證會擾亂體內性激素分泌，使體內雌激素水平相對下降;而雌激素分泌減少會影響5-HT能神經傳導，更易出現狂躁焦慮等情緒。

5? 小結

目前，現代醫學將行為療法作為OAB一線治療方案，包括膀胱訓練及盆底肌訓練、液體攝入管理，但需患者投入大量時間和精力，對患者依從性要求較高;二線治療方案為抗膽堿能藥物，但易引起口干、便秘、干眼癥、視物模糊、泌尿系感染及尿潴留等不良反應^[20]。2012年美國泌尿外科學會OAB指南明確提出，醫師應仔細評估治療方案的可能獲益及潛在風險和不良反應，努力在療效與安全性之間最大化患者的獲益，提高患者生活質量^[21]。因此，尋找一種安全便捷方法改善OAB具有現實臨床意義。

臨床上，肝氣郁結患者體內雌激素水平或ER活性下降會導致OAB，臨床已證實補充雌激素可治療OAB。據此，筆者建議可從肝郁-雌激素角度論治OAB，疏肝解郁法既能提升體內雌激素水平，改善激素失調，達到治療OAB的目的，又能改善患者情緒障礙，提高其生活質量，不失為一種理想的治療方案。

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（收稿日期：2018-09-04）

（修回日期：2019-08-26;編輯：梅智勝）

基金項目：黑龍江省中醫藥管理局項目（ZHY18-075）

通訊作者：曲苗，E-mail：1720139461@qq.com