子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物的研究進(jìn)展

朱鳳娟

【摘要】 為提高子宮內(nèi)膜癌的檢出率，改善預(yù)后，本文結(jié)合各學(xué)者的研究成果與本人的臨床經(jīng)驗(yàn)，對(duì)子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物的研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。本文首先介紹了子宮內(nèi)膜癌，列舉了病因，并闡述了當(dāng)前用于診斷該疾病的主要方法。其次，重點(diǎn)從P16、P53、PTEN、CEA、HNFI-β、WT-1、IMP-3、β-catenin、E-cadherin出發(fā)，對(duì)其免疫組化標(biāo)記物與疾病之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。

【關(guān)鍵詞】 子宮內(nèi)膜癌 免疫組化標(biāo)記物 檢出率 預(yù)后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.077??文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A??文章編號(hào) 1674-6805（2020）08-0-03

Progress in Immunohistochemical Markers of Endometrial Cancer/ZHU Fengjuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -188

[Abstract] In order to improve the detection rate and prognosis of endometrial cancer， this paper summarizes the research progress of immunohistochemical markers of endometrial cancer based on the research results of various scholars and my clinical experience. This paper first introduces endometrial cancer， enumerates the causes， and expounds the main methods used to diagnose the disease. Secondly， focusing on P16， P53， PTEN， CEA， HNFI-β， WT-1， IMP-3， β-catenin， E-cadherin to study the relationship between immunohistochemical markers and diseases.

[Key words] Endometrial cancer Immunohistochemical markers Detection rate Prognosis

First-authors address： Shanghai Baoshan Integrated Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai 201901， China

子宮內(nèi)膜癌為女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，患者死亡率高、預(yù)后差。及早確診并通過(guò)外科手術(shù)、放化療等方式給予治療，可有效延長(zhǎng)患者的壽命。有研究指出，子宮內(nèi)膜癌患者多伴有激素受體、腫瘤抑制基因及癌基因異常[1]。將免疫組化標(biāo)記物應(yīng)用到疾病的診斷中，有助于及早檢出疾病，改善預(yù)后。故本文對(duì)子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物進(jìn)行了研究，現(xiàn)綜述如下。

1 子宮內(nèi)膜癌病因及診斷方法

1.1 子宮內(nèi)膜癌病因

子宮內(nèi)膜癌指發(fā)生于子宮內(nèi)膜的惡性腫瘤，患者以圍絕經(jīng)期女性居多。發(fā)病后，患者通常可見(jiàn)陰道出血、排液、疼痛癥狀，觸診可見(jiàn)腹部包塊、患者痛苦大、生存質(zhì)量低。流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，子宮內(nèi)膜癌患者早期5年生存率為67%左右[2]。隨著病程的延長(zhǎng)，以及患者病情的加重，生存率逐漸下降。因此，早確診、早治療較為重要。子宮內(nèi)膜癌包括雌激素依賴型、非雌激素依賴型兩種。前者的病因以雌激素的長(zhǎng)期作用有關(guān)。后者的病因尚未明確，判斷與抑癌基因P53突變，以及HER-3基因過(guò)度表達(dá)有關(guān)。近年來(lái)，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率明顯提高，我國(guó)女性的健康狀況已經(jīng)受到了嚴(yán)重的威脅。提高疾病的檢出率，可為臨床治療提供指導(dǎo)，對(duì)患者預(yù)后的改善具有重要價(jià)值。

1.2 子宮內(nèi)膜癌診斷方法

子宮內(nèi)膜癌的診斷方法包括病理診斷、影像學(xué)診斷等為主。臨床應(yīng)根據(jù)患者的病史及臨床癥狀，初步排除子宮內(nèi)膜癌。針對(duì)伴有圍絕經(jīng)期出血、排液的患者，應(yīng)首先排除良性疾病，繼而考慮子宮內(nèi)膜癌的可能。針對(duì)伴有高血壓、肥胖、多囊卵巢綜合征等高風(fēng)險(xiǎn)者，應(yīng)重點(diǎn)考慮子宮內(nèi)膜癌的可能。針對(duì)高度懷疑該疾病者，臨床可組織患者進(jìn)行B超、磁共振或?qū)m腔鏡檢查，利用影像學(xué)技術(shù)初步確診疾病。目前，病理診斷仍為臨床用于診斷子宮內(nèi)膜癌的金標(biāo)準(zhǔn)，該診斷方法檢出率較高，但為創(chuàng)傷性操作，部分合并疾病多的患者，耐受度較差。此外，該檢查方法同樣具有結(jié)果獲取所需時(shí)間長(zhǎng)的缺陷。隨著臨床對(duì)免疫組化標(biāo)記物研究的逐漸深入，以之為基礎(chǔ)對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行診斷，已成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)。

2 子宮內(nèi)膜癌免疫組化標(biāo)記物

2.1 腫瘤抑制基因

臨床研究發(fā)現(xiàn)，免疫組化標(biāo)記物中腫瘤抑制基因P16、P53、PTEN，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生顯著相關(guān)[3]。

2.1.1 P16 P16為腫瘤抑制基因的一種，可廣泛參與到子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中。臨床研究發(fā)現(xiàn)，人體中病毒蛋白E6與E7均可與活化的Rb結(jié)合，該過(guò)程的發(fā)生可導(dǎo)致P16表達(dá)上調(diào)[4]。P16表達(dá)上調(diào)，與人乳頭瘤病毒感染有關(guān)，此外，該基因同樣可用于鑒別宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌。有學(xué)者在研究中選取子宮內(nèi)膜癌患者作為樣本，對(duì)其P16表達(dá)情況進(jìn)行了觀察。結(jié)果顯示，部分患者P16可見(jiàn)過(guò)表達(dá)現(xiàn)象，導(dǎo)致該現(xiàn)象出現(xiàn)的原因，目前尚未明確[5]。根據(jù)子宮內(nèi)膜癌類(lèi)型的不同，P16的表達(dá)同樣存在差異。FIGO分級(jí)為1～2級(jí)的患者，P16表達(dá)率最低，為7%。FIGO分級(jí)為3級(jí)者，P16表達(dá)率次之，為25%。如患者腫瘤類(lèi)型以內(nèi)膜漿液性癌（ESC）為主，則P16表達(dá)率可提升至92%。可見(jiàn)，將P16應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷過(guò)程中，可在檢出疾病的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤類(lèi)型的鑒別。

2.1.2 P53 P53同樣為腫瘤抑制基因的一種，在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與進(jìn)展中同樣有所參與。具體而言，P53表達(dá)強(qiáng)度越高，則FIGO分級(jí)越高，兩者呈顯著正相關(guān)。P53彌漫強(qiáng)陽(yáng)性，提示P53基因突變。而該特點(diǎn)則為ESC的主要特征。因此，對(duì)P53進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，如見(jiàn)該指標(biāo)異常升高，則應(yīng)考慮子宮內(nèi)膜癌ESC的可能。有學(xué)者在研究中對(duì)ESC患者的P53表達(dá)特征進(jìn)行了詳細(xì)的研究。結(jié)果顯示，該類(lèi)型的子宮內(nèi)膜癌患者中，超過(guò)80%的患者P53均呈陽(yáng)性表達(dá)，其余患者中P53可呈完全陰性表達(dá)[6]。可見(jiàn)，ESC患者的P53表達(dá)情況存在著“全有”或“全無(wú)”的特點(diǎn)。此外，P53指標(biāo)與子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后同樣顯著相關(guān)。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)<50%者，預(yù)后更佳。可見(jiàn)，將P53應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷中，同樣能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估。

2.1.3 PTEN PTEN指標(biāo)異常，提示患者存在子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。免疫組化檢查的過(guò)程，可檢出患者有無(wú)PTEN失活。PTEN失活者表現(xiàn)以PTEN表達(dá)缺失為主。在我國(guó)，部分學(xué)者對(duì)子宮內(nèi)膜癌ESC患者的PTEN表達(dá)情況進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，超過(guò)75%的ESC患者存在PTEN表達(dá)缺失現(xiàn)象[7]。可見(jiàn)，免疫組化分析過(guò)程中，如見(jiàn)PTEN表達(dá)缺失，應(yīng)考慮ESC的可能。國(guó)內(nèi)部分研究同樣發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者的PTEN表達(dá)情況，與其預(yù)后同樣存在顯著的聯(lián)系[8]。與進(jìn)展期子宮內(nèi)膜癌患者相比，術(shù)后子宮內(nèi)膜癌患者，PTEN往往呈陽(yáng)性，這意味著患者PTEN缺失減輕，提示患者預(yù)后較好。如何解讀PTEN檢測(cè)結(jié)果，是決定子宮內(nèi)膜癌檢出率的主要因素之一。在具有完整陽(yáng)性對(duì)照的情況下，>90%的腫瘤細(xì)胞呈陰性，方可視為PTEN表達(dá)缺失，臨床應(yīng)對(duì)該問(wèn)題加以重視。

2.2 腫瘤標(biāo)記物CEA

CEA為腫瘤標(biāo)記物的一種，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生存在顯著的聯(lián)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CEA在女性生殖系統(tǒng)中廣泛存在[8]。以該指標(biāo)為基礎(chǔ)，對(duì)子宮內(nèi)膜癌進(jìn)行診斷，不僅有助于確診及排除疾病，且有助于將疾病與宮頸癌相互鑒別。有學(xué)者指出，大部分宮頸黏液腺癌患者，CEA檢測(cè)均可見(jiàn)彌漫陽(yáng)性。僅僅7%子宮內(nèi)膜樣腺癌（EEC）患者，檢測(cè)結(jié)果呈弱陽(yáng)性。在子宮內(nèi)膜癌ESC中，該指標(biāo)的表達(dá)率較低。在EEC磷化成分中，CEA的表達(dá)往往可見(jiàn)彌漫陽(yáng)性[9]。可以看出，子宮內(nèi)膜癌患者中，不同疾病類(lèi)型的患者，腫瘤標(biāo)記物CEA表達(dá)存在一定的差異。臨床應(yīng)結(jié)合患者的臨床癥狀，以及CEA檢測(cè)結(jié)果，對(duì)疾病進(jìn)行診斷，并對(duì)子宮內(nèi)膜癌種類(lèi)進(jìn)行區(qū)分，從而提高疾病的檢出率，改善臨床療效。另外，臨床還需利用CEA，對(duì)子宮內(nèi)膜癌與宮頸癌進(jìn)行鑒別，以降低誤診率[10]。

2.3 HNFI-β

HNFI-β為轉(zhuǎn)錄因子的一種，對(duì)胚胎器官的形成具有重要意義。除此之外，該物質(zhì)同樣可參與到子宮及輸卵管的形成過(guò)程中。研究發(fā)現(xiàn)，孕8～18周女性，機(jī)體可檢測(cè)出HNFI-β mRNA[11]。作為女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的一種，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生與HNFI-β的異常表達(dá)有關(guān)，但不同學(xué)者研究結(jié)論不一致，針對(duì)兩者之間關(guān)系的問(wèn)題，目前仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者指出，子宮內(nèi)膜癌患者的HNFI-β表達(dá)情況，與卵巢透明癌患者HNFI-β表達(dá)存在相同的特點(diǎn)，患者HNFI-β表達(dá)率可達(dá)到100%[12]。可將其作為重要的標(biāo)志物，對(duì)疾病進(jìn)行診斷。但同樣有學(xué)者指出，不同子宮內(nèi)膜癌患者，HNFI-β的表達(dá)率存在差異，而任何一種子宮內(nèi)膜癌，患者HNFI-β表達(dá)率均達(dá)不到100%，子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌（ECCC）患者HNFI-β表達(dá)率最高，為73%[13]。可見(jiàn)，臨床可將HNFI-β應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷中，但不提倡過(guò)于依賴其檢查結(jié)果診斷疾病。

2.4 WT-1

作為免疫組化標(biāo)記物的一種，WT-1的表達(dá)情況與卵巢漿液性癌及子宮內(nèi)膜癌均存在一定的相關(guān)性[14]。目前，WT-1在卵巢漿液性癌中呈陽(yáng)性表達(dá)的問(wèn)題，已經(jīng)得到了證實(shí)。但絕大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者，WT-1則呈陰性表達(dá)。作為子宮內(nèi)膜癌中常見(jiàn)的一種，ESC患者WT-1陽(yáng)性率最低為0。雖部分ESC患者WT-1可呈陽(yáng)性表達(dá)，但其表達(dá)率仍顯著低于卵巢漿液性癌[15]。值得注意的是，子宮內(nèi)膜癌患者中，EEC及ESC患者腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中的WT-1均可見(jiàn)胞質(zhì)著色[16]。可見(jiàn)，臨床可考慮將WT-1應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷過(guò)程中，根據(jù)其表達(dá)情況，結(jié)合其他免疫組化標(biāo)志物檢查結(jié)果，對(duì)疾病進(jìn)行診斷，以及對(duì)子宮內(nèi)膜癌的類(lèi)型進(jìn)行鑒別，為臨床對(duì)疾病的治療提供指導(dǎo)。

2.5 IMP-3

IMP-3指標(biāo)與漿液性內(nèi)膜癌存在顯著的相關(guān)性。確診漿液性內(nèi)膜癌的患者，機(jī)體可見(jiàn)IMP-3彌漫強(qiáng)陽(yáng)性。反之，其他類(lèi)型疾病患者，以及健康子宮內(nèi)膜中，IMP-3的表達(dá)往往呈中等陽(yáng)性，部分患者IMP-3呈弱陽(yáng)性表達(dá)[17]。臨床判斷IMP-3是否為陽(yáng)性的標(biāo)準(zhǔn)，以細(xì)胞著色是否≥50%為主。≥50%者，視為IMP-3表達(dá)陽(yáng)性[18]。子宮內(nèi)膜癌患者中，ESC與ECCC患者IMP-3陽(yáng)性率分別為94%及50%。EEC患者IMP-3陽(yáng)性率最低，為2.9%[19]。此外，IMP-3同樣可用于對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生及癌前病變進(jìn)行鑒別，前者IMP-3呈陰性表達(dá)，后者IMP-3則呈強(qiáng)陽(yáng)性[20]。臨床可將該指標(biāo)應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的篩查過(guò)程中，一旦發(fā)現(xiàn)IMP-3強(qiáng)陽(yáng)性，但患者無(wú)明顯子宮內(nèi)膜癌癥，應(yīng)考慮癌前病變的可能，并立即給予干預(yù)，改善預(yù)后。

2.6 細(xì)胞黏附標(biāo)記物

免疫組化標(biāo)記物中，細(xì)胞黏附標(biāo)記物β-catenin與E-cadherin均可用于診斷子宮內(nèi)膜癌，輔助確診疾病。

2.6.1 β-catenin 臨床研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌患者中，EEC患者β-catenin突變率為14%～44%，該部分患者預(yù)后相對(duì)較好[21]。與之相比，ESC患者的β-catenin表達(dá)情況則存在一定的特殊性。該類(lèi)型患者一般無(wú)β-catenin核表達(dá)，β-catenin多呈正產(chǎn)膜表達(dá)[22]。可見(jiàn)，細(xì)胞黏附標(biāo)記物β-catenin與子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后存在相關(guān)性。子宮內(nèi)膜不典型增生患者，如出現(xiàn)鱗狀桑葚小體，則可通過(guò)對(duì)鱗狀桑葚小體的檢查，判斷患者是否伴有β-catenin核表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，大部分出現(xiàn)該現(xiàn)象的子宮內(nèi)膜不典型增生患者，疾病均未進(jìn)展成為子宮內(nèi)膜癌，而該部分人群β-catenin核表達(dá)均呈強(qiáng)陽(yáng)性[23]。可見(jiàn)，將細(xì)胞黏附標(biāo)記物β-catenin應(yīng)用到子宮內(nèi)膜癌的診斷中，可實(shí)現(xiàn)對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估。該物質(zhì)表達(dá)呈強(qiáng)陽(yáng)性者，預(yù)后更佳。