子宮內膜癌免疫組化標記物的研究進展

朱鳳娟

【摘要】 為提高子宮內膜癌的檢出率，改善預后，本文結合各學者的研究成果與本人的臨床經驗，對子宮內膜癌免疫組化標記物的研究進展進行了總結。本文首先介紹了子宮內膜癌，列舉了病因，并闡述了當前用于診斷該疾病的主要方法。其次，重點從P16、P53、PTEN、CEA、HNFI-β、WT-1、IMP-3、β-catenin、E-cadherin出發，對其免疫組化標記物與疾病之間的關系進行了研究。

【關鍵詞】 子宮內膜癌 免疫組化標記物 檢出率 預后

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.077??文獻標識碼 A??文章編號 1674-6805（2020）08-0-03

Progress in Immunohistochemical Markers of Endometrial Cancer/ZHU Fengjuan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -188

[Abstract] In order to improve the detection rate and prognosis of endometrial cancer， this paper summarizes the research progress of immunohistochemical markers of endometrial cancer based on the research results of various scholars and my clinical experience. This paper first introduces endometrial cancer， enumerates the causes， and expounds the main methods used to diagnose the disease. Secondly， focusing on P16， P53， PTEN， CEA， HNFI-β， WT-1， IMP-3， β-catenin， E-cadherin to study the relationship between immunohistochemical markers and diseases.

[Key words] Endometrial cancer Immunohistochemical markers Detection rate Prognosis

First-authors address： Shanghai Baoshan Integrated Hospital of Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai 201901， China

子宮內膜癌為女性常見的惡性腫瘤，患者死亡率高、預后差。及早確診并通過外科手術、放化療等方式給予治療，可有效延長患者的壽命。有研究指出，子宮內膜癌患者多伴有激素受體、腫瘤抑制基因及癌基因異常[1]。將免疫組化標記物應用到疾病的診斷中，有助于及早檢出疾病，改善預后。故本文對子宮內膜癌免疫組化標記物進行了研究，現綜述如下。

1 子宮內膜癌病因及診斷方法

1.1 子宮內膜癌病因

子宮內膜癌指發生于子宮內膜的惡性腫瘤，患者以圍絕經期女性居多。發病后，患者通常可見陰道出血、排液、疼痛癥狀，觸診可見腹部包塊、患者痛苦大、生存質量低。流行病學研究結果顯示，子宮內膜癌患者早期5年生存率為67%左右[2]。隨著病程的延長，以及患者病情的加重，生存率逐漸下降。因此，早確診、早治療較為重要。子宮內膜癌包括雌激素依賴型、非雌激素依賴型兩種。前者的病因以雌激素的長期作用有關。后者的病因尚未明確，判斷與抑癌基因P53突變，以及HER-3基因過度表達有關。近年來，子宮內膜癌的發病率明顯提高，我國女性的健康狀況已經受到了嚴重的威脅。提高疾病的檢出率，可為臨床治療提供指導，對患者預后的改善具有重要價值。

1.2 子宮內膜癌診斷方法

子宮內膜癌的診斷方法包括病理診斷、影像學診斷等為主。臨床應根據患者的病史及臨床癥狀，初步排除子宮內膜癌。針對伴有圍絕經期出血、排液的患者，應首先排除良性疾病，繼而考慮子宮內膜癌的可能。針對伴有高血壓、肥胖、多囊卵巢綜合征等高風險者，應重點考慮子宮內膜癌的可能。針對高度懷疑該疾病者，臨床可組織患者進行B超、磁共振或宮腔鏡檢查，利用影像學技術初步確診疾病。目前，病理診斷仍為臨床用于診斷子宮內膜癌的金標準，該診斷方法檢出率較高，但為創傷性操作，部分合并疾病多的患者，耐受度較差。此外，該檢查方法同樣具有結果獲取所需時間長的缺陷。隨著臨床對免疫組化標記物研究的逐漸深入，以之為基礎對子宮內膜癌進行診斷，已成為臨床關注的重點。

2 子宮內膜癌免疫組化標記物

2.1 腫瘤抑制基因

臨床研究發現，免疫組化標記物中腫瘤抑制基因P16、P53、PTEN，與子宮內膜癌的發生顯著相關[3]。

2.1.1 P16 P16為腫瘤抑制基因的一種，可廣泛參與到子宮內膜癌的發生與進展過程中。臨床研究發現，人體中病毒蛋白E6與E7均可與活化的Rb結合，該過程的發生可導致P16表達上調[4]。P16表達上調，與人乳頭瘤病毒感染有關，此外，該基因同樣可用于鑒別宮頸癌與子宮內膜癌。有學者在研究中選取子宮內膜癌患者作為樣本，對其P16表達情況進行了觀察。結果顯示，部分患者P16可見過表達現象，導致該現象出現的原因，目前尚未明確[5]。根據子宮內膜癌類型的不同，P16的表達同樣存在差異。FIGO分級為1～2級的患者，P16表達率最低，為7%。FIGO分級為3級者，P16表達率次之，為25%。如患者腫瘤類型以內膜漿液性癌（ESC）為主，則P16表達率可提升至92%。可見，將P16應用到子宮內膜癌的診斷過程中，可在檢出疾病的同時，實現對腫瘤類型的鑒別。

2.1.2 P53 P53同樣為腫瘤抑制基因的一種，在子宮內膜癌的發生與進展中同樣有所參與。具體而言，P53表達強度越高，則FIGO分級越高，兩者呈顯著正相關。P53彌漫強陽性，提示P53基因突變。而該特點則為ESC的主要特征。因此，對P53進行檢測時，如見該指標異常升高，則應考慮子宮內膜癌ESC的可能。有學者在研究中對ESC患者的P53表達特征進行了詳細的研究。結果顯示，該類型的子宮內膜癌患者中，超過80%的患者P53均呈陽性表達，其余患者中P53可呈完全陰性表達[6]。可見，ESC患者的P53表達情況存在著“全有”或“全無”的特點。此外，P53指標與子宮內膜癌患者的預后同樣顯著相關。陽性細胞數<50%者，預后更佳。可見，將P53應用到子宮內膜癌的診斷中，同樣能夠實現對患者預后的評估。

2.1.3 PTEN PTEN指標異常，提示患者存在子宮內膜癌的發生。免疫組化檢查的過程，可檢出患者有無PTEN失活。PTEN失活者表現以PTEN表達缺失為主。在我國，部分學者對子宮內膜癌ESC患者的PTEN表達情況進行了觀察，結果顯示，超過75%的ESC患者存在PTEN表達缺失現象[7]。可見，免疫組化分析過程中，如見PTEN表達缺失，應考慮ESC的可能。國內部分研究同樣發現，子宮內膜癌患者的PTEN表達情況，與其預后同樣存在顯著的聯系[8]。與進展期子宮內膜癌患者相比，術后子宮內膜癌患者，PTEN往往呈陽性，這意味著患者PTEN缺失減輕，提示患者預后較好。如何解讀PTEN檢測結果，是決定子宮內膜癌檢出率的主要因素之一。在具有完整陽性對照的情況下，>90%的腫瘤細胞呈陰性，方可視為PTEN表達缺失，臨床應對該問題加以重視。

2.2 腫瘤標記物CEA

CEA為腫瘤標記物的一種，與子宮內膜癌的發生存在顯著的聯系。臨床研究發現，CEA在女性生殖系統中廣泛存在[8]。以該指標為基礎，對子宮內膜癌進行診斷，不僅有助于確診及排除疾病，且有助于將疾病與宮頸癌相互鑒別。有學者指出，大部分宮頸黏液腺癌患者，CEA檢測均可見彌漫陽性。僅僅7%子宮內膜樣腺癌（EEC）患者，檢測結果呈弱陽性。在子宮內膜癌ESC中，該指標的表達率較低。在EEC磷化成分中，CEA的表達往往可見彌漫陽性[9]。可以看出，子宮內膜癌患者中，不同疾病類型的患者，腫瘤標記物CEA表達存在一定的差異。臨床應結合患者的臨床癥狀，以及CEA檢測結果，對疾病進行診斷，并對子宮內膜癌種類進行區分，從而提高疾病的檢出率，改善臨床療效。另外，臨床還需利用CEA，對子宮內膜癌與宮頸癌進行鑒別，以降低誤診率[10]。

2.3 HNFI-β

HNFI-β為轉錄因子的一種，對胚胎器官的形成具有重要意義。除此之外，該物質同樣可參與到子宮及輸卵管的形成過程中。研究發現，孕8～18周女性，機體可檢測出HNFI-β mRNA[11]。作為女性生殖系統惡性腫瘤的一種，子宮內膜癌的發生與HNFI-β的異常表達有關，但不同學者研究結論不一致，針對兩者之間關系的問題，目前仍存在爭議。有學者指出，子宮內膜癌患者的HNFI-β表達情況，與卵巢透明癌患者HNFI-β表達存在相同的特點，患者HNFI-β表達率可達到100%[12]。可將其作為重要的標志物，對疾病進行診斷。但同樣有學者指出，不同子宮內膜癌患者，HNFI-β的表達率存在差異，而任何一種子宮內膜癌，患者HNFI-β表達率均達不到100%，子宮內膜透明細胞癌（ECCC）患者HNFI-β表達率最高，為73%[13]。可見，臨床可將HNFI-β應用到子宮內膜癌的診斷中，但不提倡過于依賴其檢查結果診斷疾病。

2.4 WT-1

作為免疫組化標記物的一種，WT-1的表達情況與卵巢漿液性癌及子宮內膜癌均存在一定的相關性[14]。目前，WT-1在卵巢漿液性癌中呈陽性表達的問題，已經得到了證實。但絕大多數子宮內膜癌患者，WT-1則呈陰性表達。作為子宮內膜癌中常見的一種，ESC患者WT-1陽性率最低為0。雖部分ESC患者WT-1可呈陽性表達，但其表達率仍顯著低于卵巢漿液性癌[15]。值得注意的是，子宮內膜癌患者中，EEC及ESC患者腫瘤血管內皮細胞中的WT-1均可見胞質著色[16]。可見，臨床可考慮將WT-1應用到子宮內膜癌的診斷過程中，根據其表達情況，結合其他免疫組化標志物檢查結果，對疾病進行診斷，以及對子宮內膜癌的類型進行鑒別，為臨床對疾病的治療提供指導。

2.5 IMP-3

IMP-3指標與漿液性內膜癌存在顯著的相關性。確診漿液性內膜癌的患者，機體可見IMP-3彌漫強陽性。反之，其他類型疾病患者，以及健康子宮內膜中，IMP-3的表達往往呈中等陽性，部分患者IMP-3呈弱陽性表達[17]。臨床判斷IMP-3是否為陽性的標準，以細胞著色是否≥50%為主。≥50%者，視為IMP-3表達陽性[18]。子宮內膜癌患者中，ESC與ECCC患者IMP-3陽性率分別為94%及50%。EEC患者IMP-3陽性率最低，為2.9%[19]。此外，IMP-3同樣可用于對子宮內膜不典型增生及癌前病變進行鑒別，前者IMP-3呈陰性表達，后者IMP-3則呈強陽性[20]。臨床可將該指標應用到子宮內膜癌的篩查過程中，一旦發現IMP-3強陽性，但患者無明顯子宮內膜癌癥，應考慮癌前病變的可能，并立即給予干預，改善預后。

2.6 細胞黏附標記物

免疫組化標記物中，細胞黏附標記物β-catenin與E-cadherin均可用于診斷子宮內膜癌，輔助確診疾病。

2.6.1 β-catenin 臨床研究發現，子宮內膜癌患者中，EEC患者β-catenin突變率為14%～44%，該部分患者預后相對較好[21]。與之相比，ESC患者的β-catenin表達情況則存在一定的特殊性。該類型患者一般無β-catenin核表達，β-catenin多呈正產膜表達[22]。可見，細胞黏附標記物β-catenin與子宮內膜癌患者的預后存在相關性。子宮內膜不典型增生患者，如出現鱗狀桑葚小體，則可通過對鱗狀桑葚小體的檢查，判斷患者是否伴有β-catenin核表達。研究發現，大部分出現該現象的子宮內膜不典型增生患者，疾病均未進展成為子宮內膜癌，而該部分人群β-catenin核表達均呈強陽性[23]。可見，將細胞黏附標記物β-catenin應用到子宮內膜癌的診斷中，可實現對患者預后的評估。該物質表達呈強陽性者，預后更佳。