基于數據挖掘治療肥胖2型糖尿病的用藥規律

谷雨明 劉秀枝 馮 博 謝新星 曹樂君 徐學敏 相振華

1.濰坊醫學院附屬醫院中醫科，山東 濰坊 261031；2.濰坊醫學院中醫教研室，山東 濰坊 261031；3.濟南市中醫醫院，山東 濟南 250000；4.山東省千佛山醫院，山東 濟南 250014；5.濰坊陽光融合醫院，山東 濰坊 261000；6.山東中醫藥大學附屬醫院，山東 濟南 250014

隨著經濟的不斷發展，我國國民的生活方式也隨之改變，不合理的飲食結構及運動量的不斷下降導致了肥胖的人數不斷增多[1]。肥胖病本身是一種慢性疾病,同時又是糖尿病、高血壓、冠心病等多種非傳染性慢性疾病的主要危險因素。最新研究顯示，到2010年我國18歲以上成人糖尿病患病率將達到11.6%，糖尿病前期率為50.1%[2]。據不完全統計，約95%的糖尿病患者為2型糖尿病患者，而80%的2型糖尿病患者存在肥胖問題[3]。因此，肥胖2型糖尿病的防治有非常重要的臨床意義。筆者收集期刊文獻中有關治療肥胖2型糖尿病的方劑，運用數據挖掘技術探究其用藥及組方規律，為其臨床應用及開發新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在中國知網(CNKI)中選擇高級檢索，用“肥胖2型糖尿病”作為檢索詞。檢索項選“主題”，匹配選“模糊”，檢索期限為1987年1月1日至2017年6月1日。檢索到相關文獻記錄1471條。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標準 ①名家醫案及經驗總結的文章中對肥胖2型糖尿病進行中藥治療并提供具體方劑的文獻；②中醫及中西醫結合臨床辨證治療肥胖2型糖尿病的相關文獻。

1.2.2 排除標準 ①方劑組成方藥組方記錄不完整的文獻；②重復出現的文獻；③綜述類、動物實驗類、流行病學研究類治療肥胖2型糖尿病的相關文獻。依據上述納入及篩選標準，從中篩選、整理后共得到45首方劑。

1.3 中藥名稱的規范 參考《中華人民共和國藥典》(2015年版)的中藥名稱，對文獻的中藥名稱規范，如枸杞記作枸杞子。

1.4 數據庫的建立與數據分析 運用“中醫傳承輔助系統(V2.5)”中“方劑管理”，將收集好的方劑數據由專人錄入,通過模塊中的功能進行統計分析。

2 結果

2.1 用藥頻次 共統計方劑45首，包含107味中藥，其中用藥頻次大于等于5次的藥物31味，見表1。

2.2 基于關聯規則分析的組方規律分析[4]使用軟件中的“組方規律”，將“支持度個數”設為 “11”，得到常用藥對及組合13個，中藥共10味，見表2；分析所得藥對的用藥規則，見表3；方劑中藥物關聯規則進行網絡展示，如圖1所示。

表1 出現頻次≥5次的藥物

表2 肥胖2型糖尿病常用藥對

表3 肥胖2型糖尿病方劑組合的關聯規則(置信度>0.8)

2.3 基于復雜系統熵聚類的核心組合分析[5]以改進的互信息法的分析結果為基礎，相關系數設置8，懲罰系數設置3，基于復雜系統熵聚類，演化出3-4味藥的核心組合，共計10個，見表4。

2.4 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合的基礎上，進一步通過無監督的熵層次聚類算法，得到10個新處方，見表5。

表4 基于復雜系統熵聚類的肥胖2型糖尿病方劑中藥物核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療肥胖2型糖尿病的新處方

3 討論

肥胖2型糖尿病在中醫中歸屬于“消渴病”范疇。《素問·奇病論篇》曰：“此肥美之所發也，此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱……轉為消渴”;《素問·通評虛實論》中記載：“消癉……肥貴之膏粱之疾也”;《景岳全書》中云：“消渴病……皆膏粱肥甘之變”，說明肥胖是2型糖尿病的形成的主要因素。可見，肥胖2型糖尿病多系飲食不節，過食肥甘厚味，食郁中焦，損傷脾胃，氣機不暢，水谷精微不能轉輸，痰濕壅結，清陽不升濁陰不降而發病。脾虛濕阻是本病初始發病病機。消渴日久，氣津兩虧，腎精耗傷，痰濕內蘊化熱，肝失疏泄，血行不暢而成瘀血，進而加重病情。故治療上多從健脾化痰除濕論治，輔以補腎疏肝、益氣養陰、活血清熱、瀉下攻積等對癥治療[6-9]。

本研究對錄入的方劑數據進行了關聯規則以及復運雜系統熵聚類等方法的研究，得到單味藥物的使用頻次、藥對之間的熵信息，還有根據熵聚類法挖掘出的新方核心組合。經過軟件統計分析，近30年治療肥胖2型糖尿病的常用藥物有茯苓、黃芪、黃連、丹參、蒼術、山藥、大黃、半夏、白術、葛根、柴胡、黃芩、山楂等。其中茯苓、黨參、白術、蒼術健脾除濕，丹參、赤芍、川芎活血化瘀，黃芪、山藥、葛根益氣養陰生津，大黃、黃芩有清熱之效，柴胡、枳實可疏肝行氣；充分體現了健脾化痰除濕的治療原則。現代藥理研究發現，茯苓能降低單純性肥胖模型大鼠的體重、三酰甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇[10]；黃芪可以通過改善瘦素抵抗來抑制肥胖，同時黃芪中的黃芪多糖可以下調脂肪組織抵抗蛋白的表達，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[11-12]；研究發現黃連的有效成分小檗堿干預肥胖糖尿病前期患者，可以有效降低體重、改善血糖水平，這可能與其能夠抑制炎癥因子的產生及分泌有關[13]。研究表明丹參酚酸B聯合山楂黃酮可以抑制游離脂肪酸誘導的肝細胞內脂滴增加及肝細胞內JNK的活化[14]。蒼術山楂配伍的顆粒對肥胖大鼠的體質量、脂肪系數、血糖、血脂等方面有一定的調節作用[15]。

此外，基于熵層次聚類得到新處方5首。分析其藥物組成，新方1(丹參，山藥，黃芪，烏梅) ，有健脾益氣，活血生津之效。新方2(柴胡，半夏，大棗，茯苓，陳皮)，類似二陳湯有燥濕化痰，疏肝行氣之效。新方3(半夏，茯苓，黨參，赤芍，生地黃，桃仁)，可健脾化痰、活血滋腎。新方4(茯苓，大黃，附子，陳皮，白術)，可健脾除濕，溫陽攻積。新方5(大黃，黃芪，山楂，烏梅)，有健脾益氣，清熱生津消積利濕之效。研究發現由以健脾調肝為治療原則組方而成的方劑可以有效減輕肥胖患者體重，改善脂類代謝，同時可以有效上調單純性肥胖合并糖調節受損模型大鼠血清Nesfatin-1水平，并通過其抑制攝食、調節糖脂代謝，從而到達減輕體重的作用[16-17]。研究亦顯示以健脾化濕為治則組方的方劑能夠降低肥胖2型糖尿病胰島素抵抗大鼠體重，改善糖脂代謝，上調肝臟組織PPAR-α蛋白表達，從而發揮調脂作用[18]。

綜上所述，通過運用中醫傳承輔助平臺軟件對中藥治療肥胖2型糖尿病的用藥規律進行了較好地挖掘，分析形成的核心組合和候選新方為今后臨床選藥提供了合理依據以及指導意義。與此同時，本次研究也存在一定問題。其一，挖掘的方劑數量相對較少，這在一定程度長影響了新處方的預測。導致樣本少的原因，不僅僅是因為文獻質量不足，而是因為對于肥胖2型糖尿病的專項研究相對較少。雖然肥胖是導致2型糖尿病患者胰島素抵抗的主要原因，但其并沒有得到醫生和患者的重視；快速有效的降糖及并發癥的防治依舊是焦點。相信隨著糖尿病防治宣傳的普及，糖尿病前期研究的深入，今后的樣本量會得到完善及擴充。其二，證候分型缺乏規范化，本研究中的文獻多是個人醫家觀點，對于證型的歸納概括有相同之處，也存在一定差異，這就對于證候的數據挖掘帶來的很大的難度。正因如此，本次研究并沒有細分到單一證候的組方規律，還有待進一步完善。