復方黃苦膏成型工藝研究

陶思宇 張永萍趙 南 徐 劍

貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550002

濕疹是一種臨床常見的過敏性、炎癥性皮膚病，也稱特應性皮炎或異位性皮炎，是皮膚科的常見病、多發病，約占皮膚科門診的15%[1-2]，是由各種原因引起的慢性復發性疾病，常反復發作。典型的臨床癥狀包括：瘙癢、便干、失眠、煩躁和口干；皮損依次有滲出、丘疹、紅斑、結痂、糜爛和抓痕。復方黃苦膏[3]為沈馮君教授臨床使用經驗方，由清涼解毒、燥濕苦寒的黃柏，清熱燥濕的苦參，涼血止血的馬齒莧，瀉火除濕熱的黃芪以及祛風燥濕、溫腎補陽的蛇床子組成，對濕疹有一定的治療效果。傳統使用方法操作復雜，患者順應性低。濕疹發病多以紅腫熱痛為主，少數伴有炎性滲出，故選用既有保濕又能吸收分泌物作用O/W型軟膏。本實驗以單因素考察及正交試驗優選成型工藝。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 800型離心機(榮華儀器制造有限公司)；攪拌器(金壇市中大儀器廠)；GZX-9146MBE電熱鼓風干燥箱(上海博迅實業有限公司)；ME204E電子天平(梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司)；DK-8D電熱恒溫水槽(上海森信實驗儀器公司)。

1.2 試藥 黃柏、苦參等藥材(購于貴州同濟堂制藥有限公司(中山西路店)，以上藥材均經貴州中醫藥大學徐劍教授分別鑒定均符合《中國藥典》2015版第一部規定)。

2 方法與結果

2.1 提取物制備 取處方比例的藥材，加10倍量水，浸泡0.5 h，水煎煮兩次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.05～1.1(60±2℃)左右，即得。

2.2 評價指標測定 均按照2015年版《中國藥典》四部制劑通則項下要求進行測定。以外觀均勻度、穩定性、延展性、pH值及有無酸敗變色等為考察指標，各指標評分之和為綜合評分。總評分100分。

2.3 成型工藝試驗設計

2.3.1 單因素考察 混合提取物、油相(單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟)、乳化劑(硬脂酸、三乙醇胺)、甘油、羥苯乙酯，加水至100 g。

將混合提取物與處方量羥苯乙酯、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸混合，加熱至75℃熔融(油箱)，三乙醇胺、甘油、水加熱至75℃(水相)，將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌，并不斷攪拌至冷卻，即得。

2.3.1.1 油溶性基質配比篩選 油相基質配比(單硬脂酸甘油酯、白凡士林、液體石蠟)分別為(1∶1∶1)；∶(2.5∶1∶1)；(4∶1∶1)進行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

2.3.1.2 油溶性基質用量的篩選[4]以油溶性基質占比為10%，15%，20%，25%，30%不同比例進行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

2.3.1.3 載藥量的篩選 以載藥量為1%，3%，5%，7%，10%不同比例進行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

2.3.1.4 乳化劑用量的篩選 以乳化劑用量為2%，4%，6%，8%、10%用比例進行篩選，其他條件固定不變，考察其對制劑成型的影響。

以綜合評分為指標，對軟膏的外觀、涂布性進行考察，最終確定油溶性基質用量為20%～25%(配比2.5∶1∶1)，載藥量為5%～7%,乳化劑用量為4%～6%時成型較好。

2.3.2 正交試驗設計 采用綜合評分法[5-6]離心試驗：將一定質量的軟膏放入離心管中，離心30 min(3000 r/min),觀察有無硬化現象，滿分20分；外觀均勻度：從軟膏外觀色澤均勻、細膩程度及涂布性進行考察，滿分20分；耐熱試驗：將一定質量的軟膏置于55℃恒溫箱中放置6 h后，觀察軟膏的稠度，色澤變化，有無酸敗沒變現象，滿分20分；耐寒試驗，將一定質量的軟膏置于-15℃的冰箱中24 h,觀察軟膏的稠度，色澤變化，滿分20分；pH試驗：分別取各組軟膏1.0 g，加純水10 mL，攪拌均勻，過濾，以pH計測定各組pH，以接近中性為滿分10分；粒度測定，取軟膏適量，置于載玻片上涂成薄層，薄層面積相當于蓋玻片面積，共涂3片，照2015版《中國藥典》(通則0982第一法測定)不得檢出大于180 μm的粒子，滿分10分。見表1和表2。

極差分析表明，因素C(軟化劑用量)對總評分影響最大。直觀分析表明A2>A1>A3；B1>B2>B3；C2>C3>C1；D3>D1>D2；故最佳工藝為A2B1C2D3。即輔料比例為油溶性基質(單硬脂酸甘油酯12.5 g、白凡士林5 g、液體石蠟5 g)，載藥量為5 g，軟化劑用量為5%(硬脂酸4.5 g，三乙醇胺0.5 g)，乳化溫度為75℃。

2.4 驗證性試驗 按優化后的制備工藝以處方量放大10倍進行3批驗證性試驗。

由驗證性試驗結果可知，本制備工藝穩定可控，重現性好。結果所得軟膏為棕黃色軟膏，色澤均勻，質地細膩，易于涂布，涂于手臂皮膚，無刺激性。離心試驗顯示無分層硬化現象，耐熱耐寒試均合格穩定。室溫下放置1個月，軟膏均勻穩定，稠度適中，無霉變腐敗現象。結果表明該成型工藝所得成品成型性良好、工藝穩定可行，可放大生產。見表3和圖1、圖2。

表1 因素水平

表2 試驗設計與結果

表3 驗證性試驗

3 結論

綜上所述確定成型工藝為：將混合提取物與處方量羥苯乙酯、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸混合，加熱至75℃熔融(油箱)，三乙醇胺、甘油、水加熱至75℃(水相)，將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌(100 r/min)，并不斷攪拌至冷卻，即得。見表4。

表4 成型工藝

4 討論

4.1 劑型的選擇 外用軟膏具有易于涂布，清潔，直接用于創面易于吸收等優點[7]。本處方用于治療濕疹，濕疹發病多為紅腫熱痛，瘙癢等癥狀[8]，油溶性軟膏會阻礙皮膚呼吸作用，不利于愈合，而水溶性軟膏多伴有干結、霉變等現象，穩定性低。將本外用制劑制成O/W型軟膏，油溶性基質比例適量，且與甘油共同起保濕的作用，有利于保護創面，促進愈合。故選擇O/W型乳膏劑。

4.2 基質種類的選擇 基質選擇應無刺激性和過敏性，性質穩定，稠度適宜，具有一定的吸水性，能吸收創面分泌物，易清洗并具有良好的釋藥性[9]。因本處方為水提醇沉得到的濕膏，又為O/W型乳膏，故選擇凡士林、石蠟、硬脂酸等常用基質。

4.3 總評分的選擇 2015年版《中國藥典》第四部制劑通則項下規定，乳膏劑應均勻、細膩，涂于皮膚或粘膜上應無刺激性，應具有一定的黏稠度，黏稠度隨季節變化不大，混懸型軟膏劑不得檢出大于180 μm的粒子。

綜述所述，通過單因素和正交試驗優選出復方黃苦膏的成型工藝，即將混合提取物與處方量羥苯乙酯、白凡士林、單硬脂酸甘油酯、液體石蠟、硬脂酸混合，加熱至75℃熔融(油箱)，三乙醇胺、甘油、水加熱至75℃(水相)，將水相緩慢加入油相中，邊加邊攪拌(100 r/min)，并不斷攪拌至冷卻，即得。驗證性實驗結果表明其成型工藝穩定可靠，對其以后的臨床應用具有一定指導性意義。