拉米夫定和恩替卡韋治療HBV相關慢加急性肝衰竭的效果及對IL-10、IFN-γ的影響*

劉貴章 夏琴 馮霞 李聲方 許靜 趙登蘊 田慶杰

【摘要】 目的：對比分析拉米夫定和恩替卡韋治療乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）的效果及對白細胞介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ）的影響。方法：選取2015年2月-2018年6月來本院診治的60例乙型肝炎相關ACLF患者。根據用藥不同將患者分為拉米夫定組和恩替卡韋組，各30例。拉夫米定組給予拉米夫定治療，恩替卡韋組給予恩替卡韋治療。比較兩組的總膽紅素（TBIL）、谷丙轉氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、凝血酶原活動度（PTA）、IL-10、IFN-γ、HBV DNA轉陰率，并比較預后終末期肝病模型（MELD）評分。結果：與治療前比較，兩組治療后的TBIL、ALT、IL-10、IFN-γ和MELD評分均降低，差異均有統計學意義（P<0.05）;與治療前比較，兩組治療后的ALB、PTA均升高，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，恩替卡韋組的IL-10、IFN-γ及MELD評分均低于拉米夫定組，PTA、HBV DNA轉陰率均高于拉米夫定組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療后，恩替卡韋組的TBIL、ALT均低于拉米夫定組，ALB高于拉米夫定組，差異均有統計學意義（P<0.05）。結論：恩替卡韋相對于拉米夫定在乙型肝炎相關ACLF的治療中具有更好的效果。

【關鍵詞】 拉米夫定 恩替卡韋 HBV 慢加急性肝衰竭 IL-10 IFN-γ

Effects of Lamivudine and Entecavir on HBV Related Acute on Chronic Liver Failure and the Effects on IL-10 and IFN-γ/LIU Guizhang， XIA Qin， FENG Xia， LI Shengfang， XU Jing， ZHAO Dengyun， TIAN Qingjie. //Medical Innovation of China， 2020， 17（02）： 0-013

[Abstract] Objective： To compare and analyze the effect of Lamivudine and Entecavir in the treatment of HBV related acute on chronic liver failure （ACLF） and the effect on interleukin-10 （IL-10） and IFN-γ. Method： From February 2015 to June 2018， 60 patients with chronic HBV related ACLF were diagnosed and treated in our hospital. The patients were divided into the Lamivudine group and the Entecavir group， 30 cases in each group， depending on the medication. Lamivudine was given in the Lavmidine group and Entecavir was given in the Entecavir group. Total bilirubin （TBIL）， alanine aminotransferase （ALT）， albumin （ALB）， prothrombin activity （PTA）， IL-10， IFN-γ， HBV DNA negative rate， and the prognostic end-stage liver disease model （MELD） score were compared between the two groups. Result： Compared to before treatment， the TBIL， ALT， IL-10， IFN-γ and MELD scores of the two groups after treatment were all decreased， with statistically significant differences （P<0.05）. Compared to before treatment， ALB and PTA increased after treatment in both groups， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the IL-10， IFN-γ and MELD score in the Entecavir group were lower than those in the Lamivudine group， while the PTA and HBV DNA negative conversion rate were higher than those in the Lamivudine group， with statistically significant differences （P<0.05）. After treatment， the TBIL and ALT of Entecavir group were lower than those of Lamivudine group， and the ALB was higher than that of Lamivudine group， with statistically significant differences （P<0.05）. Conclusion： Entecavir is more effective in the treatment of chronic and acute HBV related ACLF than Lavmidine.

[Key words] Lamivudine Entecavir HBV ACLF IL-10 IFN-γ

First-authors address： Dongguan Donghua Hospital， Dongguan 523110， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.02.003

乙型肝炎病毒（HBV）是導致機體感染乙型肝炎（簡稱乙肝）的病原體，屬嗜肝DNA病毒科[1]。慢加急性肝衰竭（acute on chronic liver failure，ACLF）是指在各種急性損傷因素的作用下，肝功能相對穩定的慢性肝病患者快速出現惡化的肝衰竭綜合征[2-4]。目前在我國，導致患者肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，尤其是乙型肝炎病毒，占全部的80%～85%。因此，在臨床對于肝衰竭患者的治療優先從抗病毒治療入手。本研究選取了目前臨床應用較多的拉米夫定和恩替卡韋，通過對來本院診治的患者進行預后分析，探討其對白介素-10（IL-10）、干擾素-γ（IFN-γ）等指標的影響，以期為臨床的用藥選擇，提供一些幫助?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年2月-2018年6月于本院被診治為乙型肝炎且伴隨ACLF的患者60例，男34例，女26例。（1）納入標準：在慢性乙型肝炎的基礎上，短期內發生急性或亞急性肝功能失代償，診斷依據為：①伴或不伴肝性腦病;②血生化檢測，總膽紅素（TBIL）≥171 μmol/L，白蛋白（ALB）明顯降低;③凝血酶原活動度（PTA）≤40%并排除其他原因者;④可有失代償性腹水;⑤極度乏力，有明顯消化道出血等癥狀。（2）排除標準：①存在自身免疫性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病、脂肪肝和其他非HBV病毒感染的肝臟疾病;②在收治前15 d內發生過細菌感染;③患有心、肺、腎、腦等組織疾病、免疫功能存在缺陷或異常;④在收治前1年內接受了免疫調節制劑或抗病毒治療（無核苷酸用藥史）;⑤患有彌漫性血管內凝血。本研究經本院倫理委員會論證，患者均簽署《知情同意》。根據用藥不同將患者分為分成拉米夫定組和恩替卡韋組，各30例。

1.2 方法

1.2.1 拉米夫定組 拉米夫定片[賀普丁，生產廠家：葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司，批準文號：國藥準字H20030581，規格：0.1 g/片]，口服，0.1 g/次，1次/d，持續治療12周。

1.2.2 恩替卡韋組 恩替卡韋片（博路定，生產廠家：中美上海施貴寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20052237，規格：0.5 mg/片），口服，0.5 mg/次，1次/d，持續治療12周。

1.3 主要儀器及試劑 Synergy HT多功能酶聯免疫檢測儀：人白細胞介素-10（IL-10）酶聯免疫試劑盒（上海研域）;人干擾素-γ（IFN-γ）酶聯免疫試劑盒（上海研域）;羅氏COBS501全自動生化分析儀（美國伯騰）;S100梯度PCR儀器（美國伯樂）;Qiagen 51106血液DNA提取試劑盒（廣州達安基因）。

1.4 指標檢測

1.4.1 細胞因子指標檢測 兩組患者于治療前后清晨空腹抽取4 mL靜脈血液，4 ℃，3 500 r/min離心10 min后，移取上層血清，按照IL-10、IFN-γ酶聯免疫試劑盒的說明書進行操作，檢測計算相應指標的含量[5]。

1.4.2 血生化指標檢測 兩組患者于治療前后清晨空腹抽取4 mL靜脈血液，采用全自動血生化分析儀，檢測ALB、谷丙轉氨酶（ALT）、TBIL、凝血酶原時間（PT）、肌酐（Cr）[6]。根據PT推算出國際標準化比值（INR）及PTA：INR=正常人PT/患者PT;PTA（%）=（正常人凝血酶原時間-8.7）/（患者PT-8.7）×100%。備注：正常人PT取13 s，PTA的正常范圍為75%～100%。

1.4.3 HBV DNA轉陰率及終末期肝病模型（MELD）評分 MELD評分是目前最有效的終末期肝病模型之一，結合HBV DNA轉陰率可以較為準確的評價肝衰竭患者的預后情況。采用S100梯度PCR儀器按照DNA提取試劑盒操作說明對HBV DNA進行定量測量，若HBV DNA<2×103則為轉陰，統計患者轉陰率[7-8]。根據INR、TBIL、Cr推算出MELD評分，MELD=3.8ln[TBIL（mg/dL）]+11.2ln（INR）+9.6[Cr（mg/dL）]+6.4。

1.5 統計學處理 本研究中應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 拉米夫定組30例，男18例，女12例，年齡25～70歲，平均（52.85±8.04）歲;恩替卡韋組30例，男16例，女14例，年齡28～68歲，平均（51.26±9.77）歲。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后的細胞因子及MELD評分變化情況比較 治療前，兩組的IL-10、IFN-γ比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的IL-10和IFN-γ均顯著低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），且恩替卡韋組IL-10、IFN-γ均顯著低于拉米夫定組，差異均有統計學意義（P<0.05）。治療前，兩組的MELD評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療后，兩組的MELD評分均顯著低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05），且恩替卡韋組MELD評分顯著低于拉米夫定組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后血生化指標變化情況比較 與治療前比較，兩組治療后的TBIL與ALT均顯著下降，ALB顯著上升，差異均有統計學意義（P<0.05）;且恩替卡韋組治療后的TBIL與ALT均顯著低于拉米夫定組，ALB顯著高于拉米夫定組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后PTA及HBV DNA轉陰率情況比較 治療后，兩組PTA均較治療前顯著上升，差異均有統計學意義（P<0.05）;且治療后恩替卡韋組PTA顯著高于拉米夫定組，差異有統計學意義（P<0.05），見表3。恩替卡韋組的HBV DNA轉陰率為96.67%（29/30），顯著高于拉米夫定組的73.33%（22/30），差異有統計學意義（字2=6.405，P<0.05）。

3 討論

當肝臟受到多種因素（如病毒、酒精、藥物等）引起嚴重損害時，會造成肝細胞大量壞死，導致肝臟的代謝解毒、生物轉化、免疫和防御等功能發生嚴重障礙或失代償，進一步出現以凝血機制障礙和黃疸、腹水、肝性腦病等為主要表現的一組臨床癥候群，稱之為肝衰竭[9-10]。PTA是作為重型肝炎

預后效果判定的敏感指標，與肝損傷的程度成反比的關系[11]。結合血生化肝功指標TBIL、ALT、ALB，本研究發現：無論是拉米夫定還是恩替卡韋，均能有效地提高患者的ALB、PTA，同時顯著降低患者體內的TBIL、ALT，差異均有統計學意義（P<0.05）。兩組組間對比，恩替卡韋組患者體內的TBIL、ALT下降程度以及ALB、PTA的提高程度均更優于拉米夫定組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

乙肝病毒本身并不破壞肝細胞，但機體抗病毒時的免疫反應在清除HBV的同時，可使肝細胞受損[12]。輔助性T細胞（Th）分為Th1和Th2兩個亞型，可分泌產生細胞因子，如果Th1型細胞占優勢，將會分泌大量的IFN-γ、TNF等細胞因子，促進細胞免疫，進而清除細胞內的病毒，較大概率發生急性或自限性感染;如果Th2型細胞占優勢，將會分泌大量的IL-10、IL-4等細胞因子，抑制Th1型細胞因子的免疫作用，介導體液免疫，減緩肝細胞損傷，但會導致發生持續的感染。故Th1和Th2之間的平衡失調可導致乙型肝炎向慢性化發展[13-14]。本研究結果顯示，兩組患者治療后的IL-10和IFN-γ均顯著低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.01）;與拉米夫定組相比，恩替卡韋組IL-10和IFN-γ下降更明顯，差異均有統計學意義（P<0.05）。

拉米夫定為第二代核苷酸類抗病毒藥，可以有效抑制HBV的DNA復制，減少病毒的擴增，降低肝臟組織的損傷，改善肝臟內部的組織結構[15-17]。恩替卡韋為脫氧鳥苷衍生物，通過抑制靶點細胞或組織當中的HBV DNA聚合酶和逆轉錄酶，抑制HBV DNA正鏈的合成，降低病毒的復制，減緩肝臟損傷[18-20]。本研究檢測患者的HBV DNA轉陰率并結合MELD評分發現，恩替卡韋的HBV DNA轉陰率要高于拉米夫定組，其預后的MELD評分情況低于拉米夫定組，差異均有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，拉米夫定和恩替卡韋均可提高HBV相關ACLF患者的ALB、PTA水平，抑制患者HBV DNA的復制，提高其轉陰率;并顯著降低患者體內的IL-10、IFN-γ、TBIL、ALT含量，減緩患者的肝損傷。但恩替卡韋相應指標均優于拉米夫定，具有較好的預后，能夠更好地改善患者的生存狀態。

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（收稿日期：2019-08-16） （本文編輯：張爽）

*基金項目：東莞市社會科技一般發展項目（201950715046916）

①廣東省東莞東華醫院 廣東 東莞 523110

通信作者：劉貴章