瑞格非尼治療難治性轉移性結腸癌療效與安全性的 Meta 分析

雷鑫明　黎紅光　吳深寶　莊李磊　陸小鋒　傅志成

[摘要] 目的 探討瑞格非尼在難治性轉移性結腸癌（Patients with metastatic colorectal cancer，mCRC）中的療效和安全性。方法 檢索瑞格非尼治療難治性轉移性結直腸癌的對照試驗，年限為2009～2019年，采用Revman 5.3軟件進行系統Meta分析。 結果 本研究經過系統的篩選和評價，總共5篇文獻符合標準。Meta分析結果表明：在3年總生存率和3年無瘤生存率方面，瑞格非尼組患者的生存率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在不良反應方面，瑞格非尼組患者發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 瑞格非尼治療難治性轉移性結腸癌療效好且安全性高。

[關鍵詞] 難治性;轉移性;結腸癌;瑞格非尼;Meta 分析

[中圖分類號] R735.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）05-0025-05

Meta-analysis on the efficacy and safety of regorafenib in the treatment of refractory metastatic colon cancer

LEI Xinming? ?LI Hongguang? ?WU Shenbao? ?ZHUANG Lilei? ?LU Xiaofeng? ?FU Zhicheng

Department of Gastroenterology， Yiwu Central Hospital in Zhejiang Province， Yiwu? ?322000， China

[Abstract] Objective To investigate the efficacy and safety of regorafenib in the patients with refractory metastatic colorectal cancer （mCRC）. Methods A controlled trial of regorafenib in the treatment of refractory metastatic colorectal cancer was performed. The period was from 2009 to 2019， and the literature articles were screened and evaluated according to the quality evaluation criteria in the Cochrane System Evaluation Manual. Systematic meta-analysis was performed using Revman 5.3 software. Results A total of 5 articles were included in the study. Meta-analysis showed that the 3-year overall survival rate and the 3-year tumor-free survival rate in the regorafenib group were higher than those in the control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The incidence rate of adverse reactions in the regorafenib group was lower than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion Regorafenib has a favorable efficacy and high safety in the treatment of refractory metastatic colon cancer.

[Key words] Refractory; Metastatic; Colon cancer; Regorafenib; Meta-analysis

結腸癌（Colorectal cancer，CRC） 作為消化系統最常見的腫瘤之一，在我國非常常見，且死亡率有逐漸上升的趨勢[1]。隨著醫療技術的飛速發展，結腸癌無論從診斷、治療、預后方面已經有了明顯的改善[2]。然而，由于結腸癌早期無明顯特異性表現，大多數患者在早期無明顯臨床表現，發現后大多已經轉移并失去手術機會[3]。以往對轉移性結腸癌的治療以化療為主[4]，近年來，隨著醫療技術的飛速發展，靶向藥物已經逐漸用于轉移性結腸癌的治療，靶向藥物主要包括抗表皮生長因子受體（Anti-epidermal growth factor receptor，EFGR）抗體及抗血管內皮生長因子（Antivascular endothelial growth factor，VEGF）抗體[5]。然而以上藥物對難治性轉移性結腸癌的療效目前尚有較大爭議。目前國內外較多研究發現，瑞格非尼治療難治性轉移性結腸癌具有較好的治療效果，本研究通過搜集國內外關于瑞格非尼治療結腸癌的研究并進行Meta分析，進而為瑞格非尼治療的效果和安全性提供循證醫學依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

至少2人檢索于2009～2019年期間國內外公開數據庫有關瑞格非尼治療結腸癌的相關文獻，其中中文檢索平臺主要包括中國知網、萬方、維普、生物醫學數據庫，而國外檢索平臺主要包括PubMed、The Cochrane Library等。英文檢索詞主要包括“Regorafenib”、“Metastatic colorectal cancer”，而中文檢索詞主要包括“瑞格非尼”、“結腸癌”。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準? （1）所選擇的研究對象必須確診為初診的結腸癌;（2）必須為難治性的且伴有遠處器官和組織轉移的結腸癌患者;（3）必須不存在瑞格非尼以外的治療方式。

1.2.2 排除標準? （1）非原發性結腸癌的患者;（2）屬于原發性結腸癌的患者但非初診;（3）不屬于難治性轉移性的結腸癌患者;（4）所選擇的研究為預后隨訪時間過短、實驗數據過少、失訪人數過多的研究。

1.3 相關文獻評價

以Cochrane系統評價手冊為文獻評價標準進行篩選和評價， 研究者人數為2人，評價標準主要內容：（1）隨機方法是否正確;（2）是否做到分配隱藏，分配方法是否正確;（3）是否實施盲法;（4）是否報告失訪和退出情況;（5）基線是否可比;（6）是否存在其他影響真實性的因素。

1.4 統計學處理

用I2表示其異質性，當I2<50%，P>0.1時， 運用固定效應模型進行Meta分析，此時提示異質性較低或不存在;當I2≥50%，P≤0.1時，運用隨機效應模型進行Meta分析，此時提示異質性較高，而對于研究的偏倚評價則采用漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻質量評價和文獻患者基本情況

在所有文獻數據庫中輸入以上關鍵詞，得出總文獻254篇，剔除重復文獻、會議記錄等[5]得到文獻9篇，并篩選文章標題、摘要及全文內容后最終得到5篇文獻[6-10]。各文獻質量評價見表1，各文獻患者基本情況見表2。

2.2 Meta分析情況

2.2.1 3年總生存率? 對瑞格非尼組和對照組組間異質性檢測得出P=0.01，I2=70%，則用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示OR=0.79，95%CI（0.69，0.91），P=0.001（P<0.05）。見圖1。

2.2.2 3年無瘤生存率? 對瑞格非尼組和對照組組間異質性檢測得出P<0.00001，I2=97%，則用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示OR=0.52，95%CI（0.34， 0.79），P=0.002（P<0.05）。見圖2。

2.2.3 不良反應比較? 對瑞格非尼組和對照組組間異質性檢測得出P=0.003，I2=79%，存在異質性，則用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示OR=3.73，95%CI（1.68，8.28），P=0.001，（P<0.05）。常見的不良反應主要包括：腹瀉、手足皮膚反應、血小板減少癥、食欲減退。Meta分析提示：瑞格非尼組中以上不良反應的發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見圖3～7。

2.3 發表偏倚評價

各個研究漏斗圖提示無發表偏倚。見圖8～14。

3 討論

結腸癌（colorectal cancer，CRC）作為消化系統最常見的腫瘤之一，在我國非常常見，且死亡率有逐漸上升的趨勢。隨著醫療技術的飛速發展，結腸癌無論從診斷、治療、預后方面已經有了明顯的改善。然而，由于結腸癌早期無明顯特異性表現，大多數患者在早期無明顯臨床表現，發現后大多已經轉移并失去手術機會。化療作為治療轉移性結直腸癌的常規方案，其標準化療方案的藥物包括奧沙利鉑、伊立替康、氟尿嘧啶及其衍生物。然而常規化療對于轉移性結直腸癌的療效及安全性通常不佳，副作用也較大。隨著生命科學的深入發展，針對特異性分子靶點的靶向藥物治療已成為治療的新方向[11-12]，瑞格非尼的結構類似于索拉非尼，其化學式為：C21H15ClF4N4O3，分子量：482.81，是一種小分子多激酶抑制劑，多項研究發現，瑞格非尼具有較強的抗腫瘤活性。Abou-Elkacem L等[13]發現，在裸鼠移植瘤模型中，DC101能顯著延緩腫瘤生長，瑞格非尼卻能完全抑制瘤體生長且具有更強的抗腫瘤血管新生能力。此外，瑞格非尼同時能較好地遏制腫瘤向肝臟轉移。Carr BI等[14]發現瑞格非尼在體外可能通過抑制 ERK 通路上相關靶點進而對人肝癌細胞株的HepG2、Hep3B和PLC/PRF/5基因靶點的增殖具有明顯的抑制作用，且該作用具有明顯的時間依賴性，同時瑞格非尼能夠減少甲胎蛋白（AFP）的分泌，其作用位點可能為 PLC/PRF/5和 HepG2 細胞株，且能抑制以上細胞株的轉移與侵襲，抑制作用與瑞格非尼濃度呈正相關[15]。2012年的一項臨床研究表明，瑞格非尼作為一種靶向藥物可用于難治性轉移性結腸癌的治療[16]，Cyran CC等[17]在結腸癌細胞 HT-29 裸鼠移植瘤中也得到了相一致的研究結果，瑞格非尼處理后的裸鼠移植瘤中新生血管、腫瘤灌流、微血管密度等明顯減少，細胞凋亡增多，此項研究結果為瑞格非尼應用于結腸癌患者提供了有力的實驗證據，但目前關于瑞格非尼對難治性轉移性結腸癌的療效及安全性研究仍然較少，本研究在國內外研究基礎上，對瑞格非尼的療效和安全性進行Meta分析，進而提供循證醫學相關的依據[18-19]。

本研究共納入5篇文獻，瑞格非尼組共1320例研究對象，對照組共752例研究對象，Meta分析結果表明，在3年總生存率和3年無瘤生存率方面，瑞格非尼組患者的生存率高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。在不良反應方面，瑞格非尼組患者發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。

綜上所述，瑞格非尼治療難治性轉移性結腸癌療效好且安全性高。但此次研究納入的文獻數目較少，且大部分研究的質量為B級，隨機對照試驗較少，本研究無法進一步進行亞組分析，希望將來會有較多的隨機對照試驗出現，為醫師的診療提供參考，為結腸癌患者帶來福音[20]。

[參考文獻]

[1] Siegel RL，Miller KD，Jemal A. Cancer statistics，2017[J].Ca Cancer J Clin，2017，67（1）：7-14.

[2] Heinemann V，von Weikersthal LF，Decker T，et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevaci-zumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer （FIRE-3）：A randomised，open-label，phase 3 trial[J].Lancet Oncology，2014，15（10）：1065-1075.

[3] Peeters M，Oliner KS，Parker A，et al. Massively parallel tumor multigene sequencing to evaluate response to panitumumab in a randomized phase Ⅲ study of metastatic colorectal cancer[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research，2013，19（7）：1902-1912.

[4] Loupakis F，Cremolini C，Masi G，et al. Initial therapy with FOLFOXIRI and bevacizumab for metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine，2014， 371（17）：1609-1613.

[5] Yamazaki K，Nagase M，Tamagawa H，et al. Randomized phase III study of bevacizumab plus FOLFIRI and bevacizumab plus mFOLFOX6 as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer（WJOG4407G）[J].Annals of Oncology，2016，27（8）：206-210.

[6] Li J，Qin S，Xu R，et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer （CONCUR）：A randomised，double-blind，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet Oncology，2015，16（6）：619-629.

[7] Grothey A，Van CE，Sobrero A，et al. Regorafenib mono-therapy for previously treated metastatic colorectal cancer（CORRECT）：An international，multicentre，rando-mised，placebo-controlled，phase 3 trial[J]. Lancet，2013， 381（9863）：303-312.

[8] Yoshino T，Komatsu Y，Yamada Y，et al. Randomized phase Ⅲ trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer：Analysis of the CORRECT Japanese and non-Japanese subpopulations[J]. Invest New Drugs，2015，33（3）：740-750.

[9] Mercier J，Voutsadakis IA. A systematic reviewand meta-analysis of retrospective series of regorafenib for treatment of metastatic colorectal cancer[J]. Anticancer Research，2017，37（11）：5925-5934.

[10] Moriwaki T，Fukuoka S，Taniguchi H，et al. Propensity score analysis of regorafenib versus trifluridine/tipiracil in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy（REGOTAS）：A Japanese society for cancer of the colon and rectum multicenter obser-vational study[J]. The Oncologist，2017，19（12）：1801-1807.

[11] Martinelli E，Sforza V，Cardone C，et al. Clinical outcome and molecular characterisation of chemorefractory metas-tatic colorectal cancer patients with long-term efficacy of regorafenib treatment[J]. Esmo Open，2017，2（3）：177-187.

[12] Patel GS，Karapetis CS. Personalized treatment for advanced colorectal cancer：KRAS and beyond[J]. Cancer Manag Res，2013，（5）：387-400.

[13] Abou-Elkacem L，Arns S，Brix G，et al.Regorafenib inhibits growth，angiogenesis，and metastasis in a highly aggressive，or thotopic colon cancer model[J]. Mol Cancer Ther，2013， 12（7）：1322-1331.

[14] Carr BI，Cavallini A，Lippolis C，et al.Fluoro-Sorafenib（Regorafenib） effects on hepatoma cells：Growth inhibition，quiescence，and recovery[J].J Cell Physiol，2013， 228（2）：292-297.

[15] Carr BI，D'Alessandro R，Refolo MG，et al. Effects of low concentrations of regorafenib and sorafenib on human HCC cell AFP，migration，invasion，and growth in vitro[J].J Cell Physiol，2013，228（6）：1344-1350.

[16] Schmieder R，Ellinghaus P，Scholz A，et al. Abstract 2337：Regorafenib （BAY 73-4506）：Anti-metastatic activity in a mouse model of colorectal cancer[J]. Cancer Research，2012，72（8）：2337.

[17] Cyran CC，Kazmierczak PM，Hirner H，et al. Regorafenib effects on human colon carcinoma xenografts monitored by dynamic contrast-enhanced computed tomography with immunohistochemical validation[J]. Plos One，2013，8（9）：e76009.

[18] Osawa H. Response to regorafenib at an initial dose of 120 mg as salvage therapy for metastatic colorectal cancer[J]. Molecular and Clinical Oncology，2017，2（11）：37-47.

[19] García-Alfonso P，Feliú J，García-Carbonero R，et al. Is regorafenib providing clinically meaningful benefits to pretreated patients with metastatic colorectal cancer？[J]. Clinical & Translational Oncology，2016，18（11）：1072-1081.

[20] Shrikhande SV. FDA approves regorafenib （Stivarga） for GIST[J]. Oncology， 2013， 27（3）：164.

（收稿日期：2019-04-22）