多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌有效性和安全性的Meta分析

耿 帥， 郭宏舉

(北京市戰(zhàn)略支援部隊特色醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部， 北京 100101)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)做為肺癌中的一種，其發(fā)病率約占肺癌總數(shù)的85%，約75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期[1]。目前，臨床上晚期NSCLC主要治療手段是放化綜合治療。多西他賽作為一種化療藥物，具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，同時其對微管具有穩(wěn)定和對抗解聚作用，使腫瘤細(xì)胞同步于G2/M 期，增加腫瘤細(xì)胞對放射線的敏感性。順鉑具有增加放射敏感性等作用。二者聯(lián)合協(xié)同應(yīng)用于晚期NSCLC，在臨床上以廣泛使用。本文運用Meta分析的方法來評價二者聯(lián)合協(xié)同治療晚期NSCLC的有效性和安全性，為臨床合理用藥提供有效科學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象均為經(jīng)病理組織學(xué)確診為晚期NSCLC患者，患者年齡、性別、病例來源不限；②研究類型：多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC的RCTs；③干預(yù)措施：試驗組為多西他賽聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC，對照組為其他藥物聯(lián)合順鉑或多西他賽或順鉑單獨應(yīng)用治療晚期NSCLC；④結(jié)局指標(biāo)：總有效率、臨床獲益率、不良反應(yīng)(白細(xì)胞含量降低、中性粒細(xì)胞數(shù)目減少、血小板含量降低，血紅蛋白減少以及脫發(fā)、惡心嘔吐)。據(jù)WHO晚期癌癥療效評定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解(CR)為腫瘤完全消失，并維持1個月以上。部分緩解(PR)為瘤體體積縮小50%，并持續(xù)1個月以上。穩(wěn)定(SD)為瘤體體積縮小<50%。病變進(jìn)展(PD)為瘤體體積比治療前增加>25%。以21d為一個療程，總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未提及研究類型；②重復(fù)檢出的研究；③無法獲取全文；④存在發(fā)表語言性偏倚；⑤試驗數(shù)據(jù)有誤或不明確的研究。

1.2檢索策略：本研究主要檢索Cochrane圖書館、EMbase、PubMed、CNKI、CBM等數(shù)據(jù)庫。檢索時間自各數(shù)據(jù)庫建立始至2019年9月。中文檢索詞：多西他賽、順鉑、晚期NSCLC、隨機、對照等。英文檢索詞：Docetaxel, cisplatin, advanced non-small cell lung cancer、Random、control trial。

1.3資料提取：按照系統(tǒng)評價方法由2名研究者用相同的方式整理數(shù)據(jù)與核對，如產(chǎn)生異議，交二者之外專業(yè)人員進(jìn)行整理。整理數(shù)據(jù)包括：①一般信息：文獻(xiàn)題目、第一作者、編號等；②項目資料：樣本量、年齡等；③結(jié)果測量：均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差。將所得數(shù)據(jù)輸入RevMan5.2進(jìn)行分析。采用Cochrane Handbook[2]的偏倚評價方法對方法學(xué)質(zhì)量評價。內(nèi)容包括：①隨機方法正確性；②分配方案隱藏實時性；③盲法應(yīng)用性；④選擇性報道是否存在。如完全符合這4個方面，則評定為A級；如部分滿足這4個方面，則評定為B級；如幾乎完全不滿足這4個方面，則評定為C級。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理：采用ReviewMan 5.2軟件進(jìn)行meta分析。各試驗間的異質(zhì)性采用Cochrane χ2檢驗分析(檢驗水準(zhǔn)P=0.1)，異質(zhì)性大小用I2評價。當(dāng)P>0.1且I2<50%時，表明RCTs無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，運用固定效應(yīng)模型；反之運用隨機效應(yīng)模型。加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示度量衡單位相同的連續(xù)性變量則，不同則運用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，95%置信區(qū)間(95%CI)表示效應(yīng)量，P≤0.05表示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果：關(guān)鍵詞首次檢索RCTs 304篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，初篩獲得64篇，并通過進(jìn)一步閱讀后得到RCTs 14篇[3～16]，共納入研究對象1199例患者，其中治療組611例，對照組588例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價：納入的14篇文獻(xiàn)[3～16]有代表性、可比性。納入研究的文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價見表1，數(shù)據(jù)特征見表2。

表1 被納入14篇研究的質(zhì)量評價

注：表中YES:有相關(guān)報道；NO：無相關(guān)報道；RFD：文章提及，但無具體描述；UC:不清楚

表2 被納入14篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)特征

注：表中“-”表示數(shù)據(jù)不詳，治療組：多西他賽+順鉑，對照組：其他藥物聯(lián)合順鉑；

圖1 文獻(xiàn)篩選步驟

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1有效性Meta分析結(jié)果

2.3.1.1總有效率：14項RCTs報告了兩組在治療晚期NSCLC的總有效率分析結(jié)果，各研究統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.72)無差異，運用固定效應(yīng)模型。研究表明，與對照組相比，多西他賽聯(lián)合順鉑在治療晚期NSCLC方面，其總有效率是對照組的1.56倍，結(jié)果具有顯著意義(P<0.00001)(圖2)。

圖2 兩組總有效率的meta分析森林圖

2.3.1.2臨床獲益率：14項RCTs報告了兩組在治療晚期NSCLC的臨床獲益率分析結(jié)果，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.67)無差異，運用固定效應(yīng)模型。研究表明，與其他藥物相比，多西他賽聯(lián)合順鉑在治療晚期NSCLC方面是對照組的1.13倍，其具有更強的疾病緩解與穩(wěn)定的能力，結(jié)果具有顯著意義(P<0.00001)(圖3)。

圖3 兩組臨床獲益率的meta分析森林圖

2.3.2安全性Meta分析結(jié)果

2.3.2.1白細(xì)胞降低：9項RCTs報告了兩組在治療晚期NSCLC所導(dǎo)致白細(xì)胞降低的分析結(jié)果，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=32%，P=0.16)無差異，運用固定效應(yīng)模型。研究表明，與其他藥物相比，多西他賽聯(lián)合順鉑在治療晚期NSCLC引起白細(xì)胞降低的幾率是對照組的0.69倍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)(圖4)。

圖4 兩組發(fā)生白細(xì)胞降低的meta分析森林圖

2.3.2.2血小板降低：5項RCTs報告了兩組在治療晚期NSCLC產(chǎn)生不良反應(yīng)中血小板降低的分析結(jié)果，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.96)無差異，運用固定效應(yīng)模型。研究表明，與其他藥物相比，多西他賽聯(lián)合順鉑在治療晚期NSCLC引起血小板降幾率是對照組的0.44倍，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)(圖5)。

圖5 兩組發(fā)生血小板降低的meta分析森林圖

2.3.2.3惡心嘔吐：6項RCTs報告了兩組在治療晚期NSCLC期間導(dǎo)致惡心嘔吐的分析結(jié)果，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)無差異，運用固定效應(yīng)模型，研究顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑在治療晚期NSCLC產(chǎn)生惡心嘔吐的幾率是對照組的0.54倍，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.0001)(圖6)

圖6 兩組發(fā)生惡心嘔吐的meta分析森林圖

2.3.2.4脫發(fā)：3項RCTs報告了兩組在治療晚期NSCLC產(chǎn)生不良反應(yīng)中脫發(fā)的分析結(jié)果，各研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.81)無差異，運用固定效應(yīng)模型。研究顯示，多西他賽聯(lián)合順鉑在治療晚期NSCLC期間發(fā)生脫發(fā)的幾率是對照組的0.49倍，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0003)(圖7)。

2.3.3發(fā)表偏倚評價：本研究通過漏斗圖描述發(fā)表偏倚的情況，漏斗圖中的獨立點代表某研究因素的樣本大小與其可靠性的對應(yīng)關(guān)系，因此，在沒有偏倚的情況下，散點圖應(yīng)呈現(xiàn)倒置的漏斗狀。研究表明，各RCTs的效應(yīng)點呈對稱的倒漏斗形分布，提示納入研究的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較小(圖8、9)。

圖7 兩組發(fā)生脫發(fā)的meta分析森林圖

圖8 兩組總有效率的漏斗圖分析

圖9 兩組臨床獲益率的漏斗圖分析

3 討 論

目前，分子靶向藥物和免疫抑制劑的研究與發(fā)現(xiàn)，為治療晚期NSCLC患者提供了突破性的效果。但臨床上癌癥患者基因突變率大且檢測效率低，同時使用免疫抑制劑所帶來的的經(jīng)濟災(zāi)難，使得傳統(tǒng)的化療藥物在臨床上依然作為首選。

多西他賽作為第三代化療藥物，是在20世紀(jì)90年代初用于臨床。其作用較一般紫杉醇類藥物效果強達(dá)2倍，主要作用于細(xì)胞周期M期，促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，使小管的數(shù)量減少，破壞微管的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞不能分化，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。國外研究報道，順鉑在治療晚期NSCLC的有效率為30%～67%，中位生存時間8.4～13.9個月，其單藥有效率在16%～20%[17]。多西他賽聯(lián)合順鉑無交叉耐藥性，具有協(xié)同作用。其聯(lián)合順鉑治療晚期NSCLC已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，二者通過抑制腫瘤增殖、降低腫瘤細(xì)胞DNA的合成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。二者聯(lián)合主要的不良反應(yīng)主要包括脫發(fā)、骨髓抑制和消化道反應(yīng)等，其中骨髓抑制主要以血小板降低為主，其Ⅲ度～Ⅳ度白細(xì)胞和血小板下降率分別為33.3%和27.8%，其他不良反應(yīng)有肝功能異常、腎功能異常、關(guān)節(jié)肌肉疼痛，但均為輕度，經(jīng)相應(yīng)處理后能較快恢復(fù)，不影響繼續(xù)治療。

本文采用薈萃分析方式對多西他賽與順鉑聯(lián)合用藥治療晚期NSCLC的RCTs分析，最終納入14篇文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示，有效率方面，與對照組相比，多西他賽與順鉑聯(lián)合用藥組在臨床總有效率和臨床獲益率方面均顯著高于對照組(P<0.00001)，分別是對照組的1.56倍和1.13倍。在安全性方面，多西他賽聯(lián)合順鉑組組所產(chǎn)生的不良反應(yīng)如白細(xì)胞降低、血小板數(shù)量降低、脫發(fā)以及惡心嘔吐等均低于對照組，并呈現(xiàn)顯著性差異(P<0.00001)。

綜上所述，通過對14項隨機對照試驗分析顯示，在治療晚期NSCLC，與對照組相比，聯(lián)合用藥組效果較好。但仍需開展更多大樣本、多中心項RCT，來進(jìn)一步證明其臨床療效。