肺結核合并糖尿病對異煙肼和利福平血藥濃度影響的分析

王欣 高瑜 胡萍 劉紅艷 王立 費勁萌

(陜西省結核病防治院,(1.結核病合并肝炎專科；(2 .支氣管結核專科；(3. 放射科，陜西 西安 710100)

我國是全球22個結核病高發的國家之一，位列全球第二位[1]。糖尿病患者中肺結核的患病率明顯高于一般人群，接近 1 /3 的糖尿病患者感染結核[4]。肺結核合并糖尿病，不僅使治療周期延長，且影響療效。異煙肼、利福平是作為一線抗結核藥物對細胞內外的結核菌有很強的的殺菌作用，兩者均為濃度依賴性藥物，血藥濃度的高低決定殺菌效果及疾病的療效。基于此，本次研究重點觀察肺結核合并糖尿病是否對異煙肼、利福平血藥峰濃度存在影響性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年12月至2019年6月在我院治療的肺結核合并糖尿病80例作為觀察組，同時選取非合并糖尿病的肺結核患者100例作為對照組。對照組男54例，女46例；年齡30～70 歲，平均年齡(45.78±3.25)歲；肺結核病程2～8個月，平均(5.63±1.21)個月；體質量45～101 kg，平均體質量(62.23±3.13) kg。觀察組男56例，女44例；年齡32～71 歲，平均年齡(45.75±3.23)歲；肺結核病程3～9個月，平均(5.65±1.23)個月；體質量46～100 kg，平均體質量(62.21±3.15) kg；糖尿病病程2～6個月，平均病程(4.55±1.23)個月。納入標準[6]：符合糖尿病、肺結核診斷標準，糖尿病診斷標準參考《中國2型糖尿病防治指南》，肺結核標準參考《肺結核診斷和治療指南》進行；未合并其他惡性腫瘤、心功能不全、肝腎功能衰竭等；患者知情同意，均規范治療肺結核。排除標準[6]：肺結核出現耐藥者；藥物過敏史；肺結核治療過程中中斷治療，或依從性差，不遵醫囑服用藥物者。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組均予HRZE四聯抗結核藥物方案治療，即異煙肼(杭州民生藥業有限公司，國藥準字H33021636，規格0.1 g)0.3 g口服，1次/d；利福平(四川制藥制劑有限公司，國藥準字H51022396，規格0.15 g)0.45 g口服，1次/d，若體質量>50 kg則加至0.6 g口服。觀察組予降糖治療，根據患者血糖值顯選擇二甲雙胍、格列齊特、阿卡波糖等不同種類降糖藥物。均治療4周。

1.3觀察指標[7-8]對比觀察組治療前、治療后抗結核藥物血藥濃度；觀察兩組治療后抗結核藥物血藥濃度；對比兩組治療后異煙肼在正常范圍血藥峰濃度比率。血藥濃度分析使用Thermo公司制造的超高效液相色譜三重四級桿質譜儀(UPLS-MS)；質譜：TSQ endura 三重四級桿串聯質譜；液相：U3000。以HPLC法檢測，以《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原則》進行，異常則及時備案。3.0～6.0 mg/mL為異煙肼的正常峰濃度，8.00～24.00 mg/mL為利福平的正常峰濃度。服藥2H后抽取靜脈血2 mL，使用EDTA.K2真空采血管，離心5 min后取上層清液進行檢測。試劑選擇默克公司色譜級甲醛、玩哈哈水等，室溫下反應3h，用氯仿進行提取，振蕩5 min。離心后用氮氣吹干。

2 結 果

2.1肺結核合并糖尿病抗結核藥物血藥濃度比較 治療后異煙肼血藥濃度較治療前無顯著差異性(P>0.05)，利福平治療后血藥濃度顯著高于治療前(P<0.05)。見表1。

表1 肺結核合并糖尿病抗結核藥物血藥濃度比較

2.2兩組抗結核藥物血藥濃度比較 兩組間異煙肼血藥濃度比較無顯著差異性(P>0.05)，對照組利福平血藥濃度顯著高于觀察組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組抗結核藥物血藥濃度比較

2.3兩組異煙肼血藥濃度比較 兩組間正常異煙肼血藥濃度異比率比較無顯著差異性(P>0.05)。見表3。

表3 兩組異煙肼血藥濃度比較[n(%)]

3 討 論

肺結核是我國常見傳染性疾病之一，抗結核藥物是結核病化療基石，從抗結核藥物問世后，結核病治愈率明顯升高，但仍有1/3存在治療失敗等情況[9]，治療失敗常見原因是耐藥。報道[10]稱，耐藥情況出現主要因素是血藥濃度過低，而血藥濃度過高會增加藥物毒副作用，造成藥物性肝損傷。故臨床上監測血藥濃度才能更好治療該疾病。

糖尿病合并肺結核在近些年越來越常見，其發病原因是血糖控制不理想造血葡萄糖酸、三酰甘油聚集，為結核菌提供充分養分和酸性環境，血糖控制不理想會出現低氧血癥，組織缺血缺氧造成結核菌滋生。同時糖尿病蛋白質、脂質代謝異常增加呼吸道黏膜抵抗力，肺微循環障礙，影響血液灌注和氧交換，結核菌在體內滋生。因兩者發病年齡均在40～60歲，故常見合并癥[11]。在抗結核藥物中，異煙肼對結核分支桿菌有高度選擇性，對生長旺盛的活動期結核桿菌有強大殺滅力，對靜止期結核桿菌有抑菌作用[12-13]。本文結果顯示，異煙肼血藥濃度偏低，這可能是該藥物在肝內由N-乙酰轉移酶乙酰化為異煙酸等，很少原形藥經腎排出，而其代謝方式有快代謝型、中間代謝型、慢代謝型，而我國最常見的是快代謝型[14]，故血藥濃度偏低可能和此有關。

利福平是目前治療結核病最有效藥物之一，其主要經肝臟代謝，對結核分支桿菌殺菌濃度為0.005～0.2 mg/L，該藥物經膽汁從腸道排泄，在腎功能減退中無蓄積[15]，本文結果顯示，利福平在合并糖尿病患者中血藥濃度偏低，分析原因可能糖尿病患者往往合并有肝腎功能損害，糖尿病會出現脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病，肝臟異常會減少有效血流量，肝細胞對藥物攝取和排泄減少，膽汁淤積、血漿蛋白減少，藥物血藥濃度值偏低[16-17]。

結合異煙肼、利福平抗結核藥物治療后血藥濃度恢復至正常范圍較少，且抗結核療程長，治愈率低，患者往往會復發等特點，結合藥動力學，可能和血藥濃度偏低緊密相關，提示我們在臨床上要重視對抗結核藥物血藥濃度監測，以更好指導臨床用藥。