甘精胰島素聯合利格列汀對初診2型糖尿病胰島β細胞損傷保護作用的研究

龐毅 劉海燕 鐘勱文 羅利華

【摘要】 目的：探索甘精胰島素聯合利格列汀對2型糖尿病患者血糖控制效果及對胰島β細胞損傷的保護作用。方法：選取2018年1月-2019年1月本院內分泌科門診或住院的2型糖尿病患者180例，按隨機數字表法分為A、B、C組，每組60例。A組采用甘精胰島素單獨治療，B組采用口服利格列汀單獨用藥干預，C組采用甘精胰島素+利格列汀聯合治療。比較三組治療前后血清甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 h INS）、空腹C肽、餐后C肽、穩態模型胰島素分泌指數（HOMA-β）及穩態模型評估法胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。結果：治療后，三組血清TG、TC、FPG、2 h PG、HbA1c含量均低于治療前（P<0.05）;治療后，C組血清TG、TC、FPG、2 h PG、HbA1c含量均低于A、B組（P<0.05）;治療后，C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β、HOMA-IR均優于治療前（P<0.05）;C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β、HOMA-IR均優于A、B組（P<0.05）。結論：甘精胰島素和利格列汀聯合治療2型糖尿病患者可以保護損傷的胰島β細胞，從而改善患者血糖和胰島β細胞功能，具有較好的臨床應用價值。

【關鍵詞】 甘精胰島素 2型糖尿病 利格列汀 胰島β細胞

Protective Effect of Insulin Glargine Combined with Linagliptin on Islet β Cell Injury in Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus/PANG Yi， LIU Haiyan， ZHONG Maiwen， LUO Lihua. //Medical Innovation of China， 2020， 17（01）： 0-026

[Abstract] Objective： To explore the effect of in Insulin Glargine combined with Linagliptin on plasma glucose control and protection against islet β cell injury in type 2 diabetes mellitus patients. Method： From January 2018 to January 2019， 180 patients with type 2 diabetes outpatient or hospitalized in the department of endocrinology of our hospital were selected and divided into groups A， B and C according to the random number table method， with 60 patients in each group. Group A was treated with insulin Glargine alone， group B was treated with oral Liglitine alone， and group C was treated with Insulin Glargine + Liglitine combined. The serum triglyceride （TG）， total cholesterol （TC）， fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， 2 h postprandial insulin （2 h INS）， fasting C-peptide， postprandial C-peptide， steady state model of insulin secretion index evaluation method （HOMA -β） and the steady state model of insulin resistance index （HOMA IR） were compared before and after treatment in the three groups. Result： After treatment， serum TG， TC， FPG， 2 h PG and HbA1c contents in the three groups were lower than before treatment （P<0.05）. After treatment， serum TG， TC， FPG， 2 h PG and HbA1c contents in group C were lower than those in groups A and B （P<0.05）. After treatment， the FINS， 2 h INS， fasting C-peptide， postprandial C-peptide， HOMA-β， HOMA IR in group C were better than those before treatment （P<0.05）. The FINS， 2 h INS， fasting C-peptide， postprandial C-peptide， HOMA-β， HOMA IR in group C were all better than those in groups A and B （P<0.05）. Conclusion：? The combination of Insulin Glargine and Liglitine in the treatment of type 2 diabetes can protect damaged islet β cells and improve the function of blood glucose and islet β cells in patients with type 2 diabetes， which has a good clinical application value.

[Key words] Insulin Glargine Type 2 diabetes Liglitine Islet β cells

First-authors address： Dental Affiliated Hospital of Jinan University， Foshan 528000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.01.006

隨著社會經濟的快速發展和人們生活質量的改變，2型糖尿病（T2DM）的發病率逐年攀升，其導致的心、腦、腎等并發癥嚴重影響患者的身心健康與生存質量[1-2]。目前來說，臨床上常用治療糖尿病的手段為生活方式干預、降糖藥物治療以及胰島素治療，治療目標為降低血糖與減少并發癥發生[3]。2型糖尿病發病的主要因素為胰島細胞功能進行性衰退，如β細胞胰島素分泌缺陷和α細胞胰高血糖素分泌增加導致的胰島素與胰高血糖素比例異常[4-5]。研究表明，臨床使用胰島素治療2型糖尿病能有效保護胰島β細胞功能，但是其弊端在于可能引發低血糖的發生[6]。甘精胰島素治療2型糖尿病具有無峰值、作用時間長、變異性小的優點，可更好地模擬人體基礎胰島素分泌的模式[7]。利格列汀則是通過選擇性抑制人體內的二肽基肽酶-4的活性，阻止胰高糖素樣多肽-1裂解失活，進而控制患者血糖[8]。然而，臨床治療上大多數為研究甘精胰島素和利格列汀的單獨作用，基于此，本文通過研究甘精胰島素聯合利格列汀治療2型糖尿病的臨床效果及其對胰島β細胞的保護作用，為臨床治療2型糖尿病提高一條新的、更有效的途徑，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年1月佛山市順德區大良醫院內科住院的T2DM患者180例。納入標準：（1）根據1999年的WHO診斷標準確診為T2DM的患者;（2）初診或者診斷后未曾接受口服降糖藥物或胰島素治療的患者;（3）年齡18～80歲;（4）糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.2%且≤10.0%;（5）C肽水平≥0.375%/L;（6）空腹血糖（FPG）濃度>7.0 mmol/L;（5）BMI≥28 kg/m2或BMI>25 kg/m2同時存在腹型肥胖（腰圍：男≥90 cm，女>80 cm）。排除標準：（1）以往接受過其他方式（研究設備、生活方式等）治療糖尿病者;（2）對研究藥物不耐受或過敏者;（3）心、腦、肝腎、血管等系統或器官患有嚴重疾病者;（4）近1年內有酗酒或吸毒史者;（5）肌酐（Cr）測量值男≥1.4 mg/mL（123.8 μmmol/L）或女≥1.3 mg/mL（114.9 μmmo/L）;（6）谷丙轉氨酶（ALT）或谷草轉氨酶（AST）測量值>正常上限（ULN）的2倍;（7）甘油三酯（TG）測量值>600 mg/dL（6.78 mmol/L）;（8）血紅蛋白（Hb）測量值男<110 g/L，女<100 g/L。按隨機數字表法分為甘精胰島素組（A組）、利格列汀組（B組）及聯合治療組（C組），每組60例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 A組采用甘精胰島素（生產廠家：Sanofi-Aventis Deutschland GmbH，批準文號：注冊證號S20140005、S20140008，規格：3 mL︰300 U）單獨治療，于睡前皮下注射，初始用藥劑量為0.2 U/（kg·d），后續根據患者血糖水平的變化進行用藥劑量的改變。B組采用口服利格列汀（生產廠家：Boehringer Ingelheim International GmbH，批準文號：注冊證號H20171166、H20171167、H20171168，規格：5 mg）單獨用藥干預，5 mg/次，1次/d。C組采用甘精胰島素+利格列汀聯合治療干預，用藥劑量與時間與A、B組相一致。三組干預療程均為12周，治療期間三組每周均進行血清TG、總膽固醇（TC）、空腹血糖（FPG）、C肽的檢測，以避免低血糖等不良反應的發生。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）比較三組治療前后血清TG、TC、FPG、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）水平含量;（2）比較三組治療前后胰島β細胞功能指標。分別采集三組在空腹狀態下和餐后2 h狀態下靜脈血清10 mL，離心處理后分離血清，采用化學發光法測定空腹胰島素（FINS）、餐后2 h胰島素（2 h INS）、空腹C肽、餐后C肽，并計算穩態模型胰島素分泌指數（HOMA-β）、穩態模型評估法胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。HOMA-β=（20×FINS）/（FPG-3.5）×100%;HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5。

1.4 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組一般資料比較 A組男40例，女20例;年齡38～69歲，平均（54.5±3.4）歲;BMI（26.89±1.77）kg/m2。B組男37例，女23例;年齡36～68歲，平均（57.7±2.9）歲;BMI（27.11±1.54）kg/m2。C組男42例，女18例;年齡35～69歲，平均為（56.3±2.2）歲;BMI（26.37±2.01）kg/m2。三組性別、年齡、BMI一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后血清TG、TC、FPG、2 h PG及HbA1c比較 治療后，三組血清TG、TC、FPG、2 h PG及HbA1c含量均低于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，C組血清TG、TC、FPG、2 h PG及HbA1c含量明顯低于A、B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組治療前后胰島β細胞功能指標比較 治療前，三組各項胰島β細胞功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療后，A、B組FINS、2 h INS、空腹C肽、HOMA-β、HOMA-IR均優于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β及HOMA-IR均優于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療后，C組FINS、2 h INS、空腹C肽、餐后C肽、HOMA-β及HOMA-IR均優于A、B組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

近年來，我國糖尿病的發病率急劇增加，且發病年齡也逐漸趨向年輕化。如若得不到有效的治療，長期的糖尿病可引發酮癥酸中毒、高糖高滲狀態、腎血管病變、視網膜病變等并發癥，進而導致患者傷殘甚至死亡，給患者及患者家庭帶來嚴重的生存負擔[9-11]。2型糖尿病史屬于一種慢性疾病，且在不斷發展中可發現明顯減弱的胰島素分泌反應，其發生機制在于胰島素基因的轉錄或表達過程長期受到高血糖環境的影響而被嚴重破壞[12]。另外，隨著2型糖尿病的發生發展，患者胰島β細胞功能可能出現衰退情況，可進一步促進2型糖尿病的發展，形成惡性循環。有研究指出，胰島素分泌功能減弱、胰高血糖素分泌增加、胰島β細胞功能損傷以及胰島素抵抗（IR）是糖代謝異常和2型糖尿病發生的關鍵環節所在[13-15]。對于初診T2DM的患者，其發病時間較短，胰島β細胞處于“葡萄糖失敏感性階段”，其分泌胰島素的功能受到暫時性抑制，而當患者血糖得到良好的控制后，胰島β細胞功能可恢復正常[16]。但是對于長期糖尿病患者，在并發癥與T2DM的循環作用下，盡管血糖得到有效的控制，胰島β細胞功能也難以恢復[17]。故而，對于早期診治2型糖尿病，保護胰島β細胞功能具有重要的意義。

本研究結果顯示，治療后C組血清TG、TC、FPG、2 h PG、HbA1c含量均優于A、B組（P<0.05），提示甘精胰島素聯合利格列汀對于T2DM患者而言更能有效控制血糖，降低血脂，利于緩解T2DM患者病癥發展。王雪梅等[18]通過對60例T2DM患者分組研究發現，利格列汀聯合甘精胰島素新診T2DM患者，可有效降低血糖及HbA1c水平，這與本研究結果相一致。C肽是由胰島β細胞分泌，胰島素原通過裂解分為1個分子的胰島素與1個分子的C肽，此外，C肽難以被肝臟降解，可準確反映胰島β細胞的功能[19]。因此，通過測量治療前后空腹C肽與服糖后C肽含量，進而計算HOMA-β數值，可評估胰島β細胞功能變化情況。HOMA-β是評估人體胰島β細胞功能的指標，數值越高表示胰島β細胞功能越強[20]。本研究中，治療后C組空腹C肽、餐后C肽以及HOMA-β值均優于治療前與A、B組（P<0.05），說明甘精胰島素聯合利格列汀治療2型糖尿病患者，對患者胰島β細胞的保護作用更佳，這可能也是有效控制患者血糖，緩解糖尿病繼續發展的因素所在[21]。

綜上所述，甘精胰島素聯合利格列汀治療初診2型糖尿病患者，可有效保護損傷損傷的胰島β細胞，從而控制患者血糖含量，改善患者病癥及胰島β細胞功能，具有較好的臨床價值。本研究結果也可為治療2型糖尿病的藥物治療研發提供客觀、科學的理論參考依據。

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（收稿日期：2019-06-13） （本文編輯：田婧）