重新認識病死率

南方周末記者 王江濤

武漢協和西院ICU病房，醫生正在準備為患者拍CT胸片。　南方周末記者　?　翁洹　?　攝

★按照目前估計的0.8%或1.3%的感染病死率（IFR），新型冠狀病毒感染后的病死率是季節性流感的20至30倍。但隨著時間推移，所發現的感染案例增多，感染病死率可能會繼續下降，其中的不確定因素在于無癥狀或癥狀輕微而未被確診的感染者的比例究竟是多少。

2019年底發現的新型冠狀病毒SARS-CoV-2已經席卷全球，盡管如此，世界衛生組織在2020年4月22日的新聞發布會上指出，全球大部分國家仍處在疫情發展的初期，像非洲、中南美洲和東歐等地的一些國家，確診人數增長的趨勢令人擔憂，“我們還有很長一段路要走。病毒將與我們長期共存。”

這個長期大概是指多久呢？　從近了來說，要想從當前的困境中基本走出來，一個可預期的標志是有可用的疫苗，而現在比較樂觀的估計，疫苗初步可用也要到2021年初。其他一些可能影響當前全球社交隔離措施的因素還包括治療水平、醫療資源承載力的變化，比如治療方面能否找到更有效的藥，不確定性還比較大。2020年4月14日，哈佛大學公共衛生學院的科學家在《科學》雜志發表的研究用模型估計，熱天氣是不可能擋住病毒傳播的，即便后面病毒被明顯消除了，也應繼續保持監測，因為疫情可能到2024年還一直會卷土重來。而沒有其他干預措施的話，延長的或者間歇性的社交隔離有必要保持到2022年。

社交隔離是當前全球防控疫情的最主要的措施。就今年來說，疫苗和特效藥短時間內出現的概率都很小。對社交隔離措施如何逐步放松，除了受治療水平和醫療資源承載力等不確定因素影響外，病毒變異情況、致死率和感染后免疫力的維持情況等與病毒直接相關但又尚不清楚的傳播特點，也可能影響著防控措施的走向。免疫力維持時間太短就意味著想讓病毒在人類中基本停止傳播變得更難，致死率如果走低則會引發人們對疫情風險的重新評估。

而最近，全球多地開展的較大規模主動檢測中，又發現了大量無癥狀感染者和因癥狀輕等原因而未被確診的案例，這令新型冠狀病毒無癥狀感染比例的問題再度引發人們的特別關注。

主動檢測的新發現

2020年4月23日，廣州市政府在疫情防控新聞發布會上介紹，為防境外輸入關聯疫情，從4月2日開始主動對疫情重點國家人員、涉疫重點場所和重點區域進行排查，檢測了10萬多人，發現了185人感染，其中164例是無癥狀感染者，無癥狀的比例為88.6%，平均一周內轉陰。

無獨有偶，紐約的隨機抽樣檢測也有令人驚訝的新發現，23日，紐約州政府在新聞發布會上介紹了當地3000個樣本的SARS-CoV-2抗體檢測結果，全州感染率為13.9%，其中紐約市最高，為21.2%。如果這個比例接近真實的感染情況，那么可以推測，僅紐約市的實際感染人數就應在180多萬，對比來看，當地已經公布確診的近14萬個案例，堪稱冰山一角。

此外，按照紐約市4月23日的統計數據，確診的死于新型冠狀病毒肺炎COVID-19的案例大概在1萬人，可能死于COVID-19的人數大概在5000。可能的死亡案例是紐約市官方疫情統計中的一個常規條目，是指那些至死沒有實驗室測出的陽性結論，但死亡證明上死因是COVID-19或其他類似結論的案例。這兩項合并起來大概在1.5萬人。如果結合確診案例計算病死率，那么紐約市的粗病死率（CFR，報告的死亡人數除以報告的病例數）大概是10%，如果結合最新抽樣檢測所估算的總體感染情況來計算感染病死率(IFR，報告的死亡人數除以感染人數)，則得出的結果在0.8%左右。

根據英國倫敦衛生與熱帶醫學學院院傳染病流行病學系傳染病數學建模中心科學家蒂莫西·羅素（Timothy W Russell）等人對日本橫濱海岸鉆石公主號游輪上疫情的分析，估計船上新型冠狀病毒的全年齡段的感染病死率為1.3%，只算70歲以上的老年人的話，感染病死率則估計在6.4%。雖然紐約市的抽樣從外出采購的人中進行，代表性程度尚不確定，但0.8%的感染病死率與鉆石公主號上得出的結論相近，圍繞在1%附近。

這個比例遠高于季節性流感或2009年的H1N1流感。根據澳大利亞國家免疫研究和疫苗可預防疾病監測中心科學家古拉姆·汗達克（Gulam Khandaker）的分析，2009年H1N1流感的感染病死率為0.02%。而根據牛津大學傳染病流行病學家克里斯托夫·弗雷澤（Christophe Fraser）和曾擔任美國國家過敏癥和傳染病研究所傳染病實驗室流行病學部門負責人的隆娜·西蒙森（Lone Simonsen）的估計，季節性流感的感染病死率大約0.04%。也就是說，按照現在推測的0.8%或1.3%的感染病死率，新型冠狀病毒感染后的病死率是季節性流感的約20至30倍，是H1N1流感的40倍至65倍。

隨著時間的推移，所發現的感染案例的增多，感染病死率很可能會繼續下降。這其中目前不能確定的正是因為無癥狀或癥狀過輕而未被確診發現的感染者。

早期的無癥狀感染者

現在沒有人知道確切的無癥狀感染者的比例。但疫情發生以來，各類案例追蹤中偶然發現的無癥狀感染者的比例可以作為參考，盡管受樣本量偏小和樣本特征差異的局限，得到的比例差別較大。

檢測是發現感染者的必要步驟，疫情之初，獲得檢測機會并不容易。最早一批獲得普遍檢測的人群是武漢撤僑。日本、韓國、新加坡等都有組織包機從武漢撤走本國居民，并隨即檢測和隔離。比如日本，從1月29日到31日，分三次從武漢接走了566人，隨后共發現12個感染案例，其中4個無癥狀，無癥狀感染者的比例約30%。日本國立傳染病研究所的科研人員記錄了這批人的數據，相關研究發表在2020年第7期的《新發傳染病》雜志（Emerg-ing Infectious Diseases）上。

韓國疾控中心的研究人員研究了該國截至2月14日發現的28例感染案例，包括從武漢、新加坡等地進入韓國的人和相關的本地傳播案例，共識別出3名無癥狀感染者，無癥狀比例大約10%。日韓研究中無癥狀感染者比例所依托的確診總數雖然具有一定代表性，但基數仍然較小。

在研究新型冠狀病毒傳播特點的問題上，2月初停泊在日本橫濱海邊的鉆石公主號游輪曾被寄予希望。該船上共有近3700人，因發現確診病例，而不得不整船在海上隔離，曾被不少科學家認為是提供了一個極好的觀察樣本。實際上，船上的傳染情況后來也確實令不少專家感到驚訝，在后來普遍檢測后，截至2月20日，包括后來上船的個別官員和護士，共發現634例感染。不過因為船上的游客來自世界各地，沒有確診后持續性的觀察，無法直接獲得無癥狀感染者的數量，只能根據相關不完整的統計數據時間線去估計。京都大學的科學家用統計模型估計無癥狀感染的比例在17.9%。

來自中國的數據提供了早期了解無癥狀感染者的主要窗口。中國疾控中心新型冠狀病毒肺炎應急響應機制流行病學組2月17日所發布的統計分析，是早期涉及無癥狀感染者數量最多的數據，在截至2月11日中國內地報告的72314例感染病例中，發現無癥狀感染者889例，占比約1.2%。武漢大學中南醫院的研究者對2月7日至12日收治到東西湖方艙醫院的近1000個感染者的觀察也有類似的發現，無癥狀感染者比例約1.4%。

考慮到疫情早期，患者集中出現，武漢對有癥狀的感染者的治療尚且應顧不暇，有機會確診的人基本上都是癥狀明顯的感染者，只在有限的密切接觸者篩查中可能查出無癥狀感染者，因此，當時的無癥狀比例顯然不足以代表整體情況。

無癥狀感染者越測越多

在檢測壓力不那么大的地方，無癥狀的比例就明顯更高了。4月7日，《中國感染控制雜志》曾發布一項對新型冠狀病毒肺炎病例密切接觸者核酸篩查結果的研究，738名密切接觸者于2月11日至23日被隔離在湖北宜昌的酒店，在第一個14天隔離觀察期內，測出70個感染者，但僅有30個有發熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，對剩下40個人繼續隔離后，又有2人發病，但其他38個無癥狀的感染者后面都轉陰性了。這里的無癥狀感染者比例高達54%。

無癥狀感染者超過一半，這樣的數據顯著高于此前的觀察，而廣州市政府發布的數據，185人感染，164例是無癥狀感染者，平均一周內轉陰，無癥狀的比例更是高達88.6%。但因為只是口頭介紹，沒有對這164個無癥狀感染者案例的詳細研究，尚不清楚這個比例具體意味著什么。

根據國務院《新冠病毒無癥狀感染者管理規范》，無癥狀感染者具有傳染性，存在著傳播風險，是指沒有發熱、咳嗽、咽痛等可自我感知或可臨床識別的癥狀與體征，但病毒檢測呈陽性的人。主要分兩種情形，一種是尚處于潛伏期還未表現出癥狀，一種是歷經14天醫學觀察后仍無癥狀。根據管理規范，前者如果在隔離期間出現了相關臨床癥狀就轉為確診病例。

具體來看，一直沒有癥狀的人可能是真的完全沒有癥狀，或者有細微癥狀但個人察覺不到。對于評估SARS-CoV-2所潛存的健康風險來說，更具參考性的指標應該是這些測出陽性后一直沒有可察覺的癥狀就轉陰的人。同時警惕無癥狀但長期攜帶病毒的人。從4月1日起，國家衛健委開始將無癥狀感染者情況列入每日疫情統計，為推測無癥狀感染者的比例提供了參考。

根據疫情通報數據，自4月1日至24日，報告中確診新增的病例有近960個，而新增無癥狀感染者則累計有1390個，無癥狀案例轉為確診案例的則一共有約230個。由于無癥狀感染者狀態變化的情況較為復雜，只能從這些概述的數據中大體上感受無癥狀感染者增長的情況。

擴大主動檢測的范圍能夠幫助獲得更準確的疫情信息。美國加州最近的一項抗體抽檢調查也有驚人的發現，根據斯坦福大學的學者4月17日在medRxiv上發布的尚未經過同行評議的研究，他們在圣克拉拉對三千多個居民的抽檢后，估計當地的感染率在2.49%到4.16%之間，也就是說在4月初的時候可能已經有4.8萬到8.1萬人感染了，這是當地實際確診案例的50至85倍。

當地官員甚至在4月21日宣布通過疾控中心對身體組織樣本的檢測確認，追溯到兩名2月上中旬就死于新型冠狀病毒肺炎的居民，這足以改變人們對美國疫情傳播情況的認識，因為此前確定的美國首例死亡病例發生在2月底的西雅圖。而這些對疫情的重新發現更引出一個對當前確診數據的重新打量，既然各地都有連因病去世案例都漏掉的情況，輕癥甚至無癥狀感染者被漏掉的量級可能更大。對這些疫情數據的認識一直在變化中。

準確評估病死率

如何選擇樣本仍然是影響準確性的關鍵。斯坦福大學的研究人員在加州最新研究的抽樣也很難說是完美的，因為他們是在社交媒體上通過廣告招募的志愿者，這可能會受到主觀因素的影響，比如那些感覺自己可能感染的人或許更傾向于去測試，導致感染案例偏高。但也存在另一種可能，即身體沒有異樣的人更可能完成這樣一個檢測的調查，從而導致調查出來的感染案例偏低。除了抽樣問題，一些科學家還質疑當前抗體檢測準確率尚不能接近完美水平，假陽性率高，對于陽性案例發現較少的小樣本調查來說，這些誤差的影響可能相當大。

在疫情正流行且普遍隔離的情況下，抽樣的局限性似乎難以避免。參與這項研究的斯坦福大學醫學院教授約翰·約安尼季斯（John Ioannidis）估計，實際情況可能比他們估計的更嚴重。而針對假陽性率高可能影響結論等質疑，斯坦福大學研究團隊可能會有進一步的修訂和回應。

這些世界各地通過主動篩查新發現的大量案例一方面顯示，疫情的蔓延很可能比當前確診的三百多萬更廣，但另一面也顯示出SARS-CoV-2的病死率可能比人們當前感受到的要低。如果根據當前各地公布的確診和死亡案例來估算粗病死率，截至2月27日，確診數靠前的意大利、法國、英國病死率都超過10%，美國和中國則在5.5%左右。不過，當下對國家間的病死率進行直接對比的意義有限，因為對于新型冠狀病毒這樣的正在發生的傳染病而言，病死率同時受治療水平和檢測范圍等多種動態因素影響。隨著確診案例發現的增多，病死率可能會進一步下降。

只按照當前確診案例計算粗病死率的話，至少可以確定SARS-CoV-2的病死率明顯高于0.1%的季節性流感，很可能低于病死率10%的SARS，明顯低于病死率36%的MERS。更準確的結果可能要到有更準確的確診總數之后，甚至疫情結束之后才能得以最終修正。

而當把無癥狀感染的情況了解得更準確后，感染病死率也會進一步下降，從而揭示出感染新型冠狀病毒后真正的風險情況，這個變數可能很大。因為根據以往的研究數據，無癥狀感染的情況在很多病毒中都有存在，MERS的無癥狀感染比例大概在10%，SARS的無癥狀感染比例大概13%，H1N1流感的無癥狀比例更高，可能超過30%，甚至在兒童群體中超過50%。兒童感染后很可能有更高的無癥狀比例，這類結論同樣出現在一些新型冠狀病毒的研究統計中。

4月中旬，包括武漢在內，全國多省市已啟動了血清流行病學調查，除了了解感染率、免疫情況外，也將了解無癥狀感染的比例究竟有多少。作為疫情比較嚴重的地區，在武漢抽取的近1萬個樣本的結論無疑更具參考價值。并且，類似的調查在全球很多地方都在進行。將逐漸揭開無癥狀感染者比例的問題。

而對于當前的疫情防控政策而言，在沒有疫苗和特效藥的情況下，大量檢測、高效追蹤、迅速隔離，仍然是防止無癥狀感染者造成疫情蔓延的重要措施，而在有限放松社交隔離的時候，這些措施同樣是必要的保障。