伊伐布雷定對急性失代償性左心室射血分數降低型心力衰竭患者的近期療效

潘海燕，錢 晶，潘 閩，于小紅

(南通大學附屬醫院 心內科,江蘇 南通 226001)

心力衰竭(心衰)是指由于心臟結構和(或)功能異常導致心室收縮和(或)舒張功能障礙引發的一組復雜臨床綜合征[1]。急性失代償性心衰(ADHF)是一種由多種病因引起，以心衰的癥狀和體征急性發作和(或)加重，常危及生命需要緊急干預的臨床綜合征[1]。ADHF患者常伴有交感神經興奮和心率增快，心率增快使心肌能量消耗增加，并導致心血管事件和全因死亡風險增加[2]。對左心室射血分數降低的心衰 (HFrEF)，當竇性心律心率>70次/min時，心源性死亡風險和住院率都會顯著增加[3-4]。

伊伐布雷定是竇房結起搏細胞If離子通道高選擇性抑制劑，能夠減慢竇性心率，對心臟內傳導、心肌收縮力、心室復極時程及血壓無明顯影響[5]。對心肌收縮功能嚴重受損的急性失代償性HFrEF患者，在控制竇性心率的同時不會加重心功能，較傳統的β受體阻滯劑顯得更有優勢。SHIFT研究證實伊伐布雷定可有效降低慢性心衰患者左心室收縮末和舒張末容積，減少慢性心衰患者死亡和住院風險[6]。但伊伐布雷定對急性失代償性HFrEF患者的療效究竟如何，目前尚缺乏足夠的臨床依據。本研究在基礎抗心衰藥物治療下，就加用伊伐布雷定對急性失代償性HFrEF患者的療效及安全性作一探討。

1 資料與方法

1.1研究對象 2017年6月至2019年6月于我院心內科及CCU住院治療的急性失代償性HFrEF患者50例。納入標準：(1)竇性心律；(2)有肺淤血及組織低灌注等急性失代償性心衰的臨床表現；(3)心超檢查，左心室射血分數(LVEF)<40%；(4)NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；(5)既往未使用過伊伐布雷定。排除標準：(1)病態竇房結綜合征及Ⅱ度以上房室傳導阻滯；(2)嚴重心臟瓣膜病變或心包病變；(3)先天性心臟病；(4)合并嚴重肝腎功能不全、血液系統或免疫系統疾病；(5)合并嚴重感染；(6)認知功能障礙，不能配合研究者。所有入選患者均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2研究方法 入選患者根據隨機表隨機分入基礎治療組(對照組)和伊伐布雷定治療組(觀察組)，每組25例。基礎治療組根據患者入院時病情給予袢利尿劑、螺內酯、正性肌力藥(洋地黃、多巴酚丁胺或米力農)、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑(根據病情謹慎加用，入院前已使用β受體阻滯劑者，根據病情予維持、減量或暫停)、重組人腦利鈉肽(rhBNP)等基礎抗心力衰竭藥物治療。對照組在基礎抗心衰藥物治療基礎上加用伊伐布雷定5 mg，每日兩次 (法國施維雅公司生產)。若靜息心率<55次/min，則減為2.5 mg,每日兩次。若靜息心率>70次/min，3天后劑量增至7.5 mg,每日兩次。治療終點：(1)對伊伐布雷定過敏或出現顯著竇性心動過緩(<50次/min)不能耐受伊伐布雷定；(2)住院期間死亡。

入院當日測量血壓、心率，于治療前采集靜脈血進行生化檢測，查心電圖、心臟超聲、6分鐘步行實驗等進行入院評估。出院前1天復查上述指標。使用rhBNP的患者，停止使用rhBNP 2天以上復查血漿BNP水平。腎功能指標血肌酐(CR)和尿素氮(UN)的測定使用尿素氮和肌酐檢測試劑盒(協和梅迪克斯株式會社)，肝功能指標天冬氨酸轉氨酶(AST)使用IFCC法(浙江藍怡醫藥有限公司),丙氨酸轉氨酶(ALT)測定使用丙氨酸底物法(上海復星長征醫學科學有限公司)。利用西門子ADVIA2400全自動生化分析儀進行檢測。血漿BNP測定使用Architech BNP試劑盒(美國雅培公司)，利用雅培i2000SR化學發光免疫分析儀進行檢測。心功能指標由同一位超聲醫師采用GE Vivid E9心臟超聲診斷儀采集。

1.3研究指標 療效指標，比較兩組治療前后下列指標變化：(1)血漿BNP；(2)心臟超聲左心室射血分數(LVEF)、左心室舒張末內徑(LVEDD)、左心室收縮末內徑(LVESD)；(3)6分鐘步行距離(6MWD)；(4)NYHA分級；(5)靜息心率；(6)兩組平均住院時間。安全指標：比較兩組治療前后下列指標變化。(1)收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；(2)肝功能、腎功能；(3)主要心臟不良事件：包括新發心臟傳導阻滯或原傳導阻滯加重；新發心房撲動、房性心動過速、心房顫動、頻發室性期前收縮或室性心動過速；原心律失常明顯加重、心室顫動 或猝死等；(4)藥物不良反應：視覺癥狀(閃光/幻視)、呼吸困難、惡心/嘔吐等。

2 結 果

2.1入選患者基礎資料比較 入選患者性別、年齡分布以及基礎病因和用藥等一般資料兩組間比較差異無統計學意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組基礎資料比較

注：*Fisher精確檢驗

2.2心率及心功能指標比較 50例入選患者治療前能完成6分鐘步行試驗者共37例，其中對照組18例，觀察組19例。對6MD的數據統計來源于這37例。其余各項指標均來自入選的50例。

兩組治療后，平均心率(HR)、BNP水平均較治療前顯著下降，6MD和LVEF較治療前顯著提高，LVEDD和LVESD較治療前縮小(均P<0.05)。與對照組比較，觀察組能進一步減慢心率，提高6MD和LVEF(均P<0.05)。對BNP水平有進一步降低趨勢(P=0.074)，對LVEDD和LVESD的影響，兩組差異無統計學意義。見表2。

表2 兩組治療前后HR、BNP、6MD及心臟超聲指標比較

注：與治療前比較，*P<0.05,**P<0.01

2.3住院時間比較 觀察組平均住院時間為(9.72±3.9)天，對照組平均住院時間為(10.72±3.6)天，兩組平均住院時間差異無統計學意義(P=0.349)。

2.4血壓及肝腎功能水平比較 兩組患者治療前后血壓差異無統計學意義(均P>0.05)，肝腎功能指標有好轉趨勢，但均未達統計學意義(均P>0.05)。見表3。

2.5不良事件及不良反應比較 治療過程中，對照組發生ALT異常升高1例，觀察組發生惡心2例、嘔吐1例、心房顫動、顯著竇緩和頻發室性期前收縮各1例。兩組患者治療中均未有新發心臟傳導阻滯或原心律失常明顯加重，未有心室顫動或猝死發生，均未有視覺癥狀發生。見表4。

表3 兩組治療前后血壓及肝腎功能比較

表4 兩組治療中不良事件及不良反應比較(例)

注：Fisher精確檢驗

3 討 論

急性失代償性心衰一直是臨床治療難點，患者多合并嚴重基礎心臟病，急性住院病死率接近10%，再住院率接近30%[7]。心率增快是加重心衰預后的重要不良因素[2]。心率每減慢5次/min，可使全因病死率降低18%[8]。傳統的控制心率藥物β受體阻滯，通過減慢心率、抑制神經內分泌過度激活改善心衰患者預后，已成為治療心力衰竭的基石[1,9]。由于β受體阻滯劑為負性肌力藥物，在減慢心率的同時，也會降低血壓，抑制心肌收縮，對急性失代償期HFrEF患者，尤其是對低心輸出量導致低血壓的心衰患者，其使用受到很大的限制。洋地黃類藥物雖能減慢心率，增強心肌收縮力，由于HFrEF患者常合并輕重不等的腎功能損害，而洋地黃安全劑量范圍較窄，使得洋地黃的使用也受到不同程度的限制。

伊伐布雷定為竇房結If電流選擇性抑制劑，在If通道開放狀態下，與竇房結通道內位點結合抑制If電流，從而減緩竇房結起搏細胞4相自動除極化速率，導致竇性心率減慢[5]。研究顯示，伊伐布雷定對血壓、心肌收縮和舒張、心臟復極化及心臟傳導均無明顯影響[5,10-12]，被推薦用于癥狀性心衰患者使用β受體阻滯劑后靜息心率仍>70次/min或不能耐受β受體阻滯劑的患者[4]。伊伐布雷定減慢心率呈劑量依賴性[4]，可通過減慢心率延長舒張期來增加冠脈血液供應。BEAUTIFUL亞組研究顯示，伊伐布雷定能夠有效降低冠心病伴HFrEF患者冠狀動脈重建術以及心梗和不穩定性心絞痛的入院率[13]。此外，有研究報道，伊伐布雷定能降低血漿去甲腎上腺素濃度、抑制炎癥因子減輕心肌炎癥反應[14-16]，減輕心肌重構[6]，與β受體阻滯劑比較，能更有效地改善患者運動耐力[16]。

失代償性HFrEF患者急性發作期常伴心率增快，血壓偏低。控制心率是治療急性失代償性HFrEF患者的重要策略之一。β受體阻滯劑由于潛在的負性肌力和降壓效果，此階段加量或加用β受體阻滯劑有加重患者癥狀風險。對左心室射血分數保留型心衰(HFpEF)患者，伊伐布雷定不能顯著改善患者的心臟充盈壓及運動耐力,也不能有效降低NT-proBNP水平[17]。但對慢性穩定性HFrEF患者，伊伐布雷定能有效降低心衰相關的入院風險和死亡率[6,18]。本研究發現，對急性失代償性HFrEF患者，在基礎抗心衰藥物治療同時，加用伊伐布雷定能進一步有效減慢心率，改善運動耐量，提高6MD和LVEF(均P<0.05)。伊伐布雷定對肝腎功能無不良影響，未顯著增加心血管不良事件。對于急性失代償性HFrEF患者，加用伊伐布雷定安全有效，能使患者進一步獲益。

多中心研究報道，長期使用伊伐布雷定可增加房顫發生率[19-20]。本研究觀察組有1例患者發生心房顫動，與對照組比較差異無統計學意義，可能與本研究樣本量小，伊伐布雷定服用時間不長有關。本研究屬單中心小樣本研究，研究結果還需繼續擴大樣本量來驗證。