維持性血液透析患者認(rèn)知狀況與血管硬化的相關(guān)性

榮冬靖，張育安，張玉林，肖 怡，常艷萍

（1）云南省第三人民醫(yī)院腎病科；2）神經(jīng)內(nèi)科，云南昆明 650011；3）昆明市第三人民醫(yī)院內(nèi)科，云南 昆明 650041）

認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）是介于正常老化和早期癡呆之間，出現(xiàn)輕度記憶力減退或認(rèn)知障礙，但不影響日常生活能力的一種臨床狀態(tài)[1]。數(shù)據(jù)顯示，終末期腎病患者是認(rèn)知障礙的高危人群[2]，國外數(shù)據(jù)顯示發(fā)生率為15%～40%，國內(nèi)小樣本研究數(shù)據(jù)提示為60%[3]。認(rèn)知障礙不但導(dǎo)致血透患者生活質(zhì)量下降。還增加患者經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。同時終末期腎病患者也是心腦血管疾病的高危人群，血管硬化發(fā)生率高。筆者就維持性血液透析患者認(rèn)知狀況進行分析，探討透析患者認(rèn)知功能與血管硬化相關(guān)性，現(xiàn)將結(jié)果分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年3月至2019年1月期間云南省第三人民醫(yī)院、昆明市第三人民醫(yī)院血液凈化室透析治療腎衰竭患者208例為研究對象，入組條件[4]：（1）血液透析時間≥3個月，年齡≥18歲，每周透析時間＞10～12 h，病情平穩(wěn)；（2）患者有完全行為能力，同意參加本研究并簽署知情同意書。共156患者入組。其中男性89例，女性67例，平均年齡（55.2±9.2）歲，透析齡（3.5±2.4）a。原發(fā)病包括慢性腎小球腎炎27例（17.3%），糖尿病腎病58例（37.1%），高血壓腎病13例（8.3%），間質(zhì)性腎炎10例（6.4%），梗阻性腎病10例（6.4%），多囊腎6例（3.8%），狼瘡性腎病12例（7.6%），血管炎4例（2.5%），不明原因16例（10.2%）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往患急性腦血管意外、急性心血管事件、顱腦器質(zhì)性病變、損傷、感染導(dǎo)致認(rèn)知障礙；（2）近期有手術(shù)、創(chuàng)傷史；（3）文盲，透析治療＜6個月患者；（4）漢密爾頓焦慮量表和漢密爾頓抑郁量表進行篩選，總分小于7分和8分的標(biāo)準(zhǔn)排除焦慮和抑郁患者；（5）頭顱CT排除腦萎縮。透析方案所有患者均用碳酸氫鹽透析液，透析頻率為3次/周（血液透析），4.5～5 h/次。血管通路為臨時、長期導(dǎo)管或動靜脈內(nèi)瘺，血流量180～280 mL/min，透析液流量500 mL/min，透析液鉀濃度2.0 mmol/L，透析液鈣濃度1.5 mmol/L。

1.2 方法

收集患者的一般信息資料，包括性別、年齡、透析間期平均血壓、基礎(chǔ)疾病、透析齡、透析中低血壓。采用蒙特利爾認(rèn)知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）北京版量表評價，評分標(biāo)準(zhǔn)：最高分30分，MoCA ＜26為認(rèn)知功能障礙，MoCA≥26為認(rèn)知功能正常。

抽取所有患者空腹靜脈血進行常規(guī)、生化檢測。數(shù)據(jù)包括血紅蛋白、血肌酐、血鈣、血磷、同型半胱氨酸（Hcy）、血總膽固醇、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、透前、透后血清尿素氮計算尿素清除率（Kt/V）。

頸動脈超聲檢查患者仰臥位，使用美國GE公司Logiq7彩色多普勒超聲診斷儀從頸根部向上連續(xù)觀察右側(cè)或左側(cè)頸總動脈及其分叉，測量頸動脈壁厚度（IMT），IMT ＞1.0 mm或分叉處＞1.0 mm，認(rèn)為IMT增厚。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗處理。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗。危險因素用Logistic多因素回歸分析處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

共156例患者入組，入組患者認(rèn)知障礙發(fā)病率58.9%。入組患者中MoCA評分＜26分共92例，平均（22.05±4.56）分，MoCA評分≥26分者64例，平均（28.5±1.2）分，兩組分值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者在年齡、透析年限、糖尿病基礎(chǔ)疾病、透析中低血壓發(fā)作方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組臨床基本情況比較［（），n=156］Tab.1 Comparisons of basic clinical conditions between the cognitive impairment group and non-cognitive impairment group ［（），n=156］

表1 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組臨床基本情況比較［（），n=156］Tab.1 Comparisons of basic clinical conditions between the cognitive impairment group and non-cognitive impairment group ［（），n=156］

注：IMI：頸動脈內(nèi)膜厚度。

2.2 認(rèn)知障礙組患者的認(rèn)知功能情況

采用MoCA評價表進行認(rèn)知功能評估，各維度均分與滿分對比，比值低表示該維度功能受損嚴(yán)重。結(jié)果顯示，92例患者認(rèn)知功能平均分為（22.05±4.56）分，各維度得分均有所下降，其中記憶力、抽象思維力明顯，命名及定向力尚可，見表2。

表2 認(rèn)知障礙組患者認(rèn)知功能MoCA評價表［（），n=92］Tab.2 MoCA evaluation of cognitive function in patients with cognitive impairment ［（），n=92］

表2 認(rèn)知障礙組患者認(rèn)知功能MoCA評價表［（），n=92］Tab.2 MoCA evaluation of cognitive function in patients with cognitive impairment ［（），n=92］

2.3 兩組患者實驗室指標(biāo)的比較

兩組患者在Hcy差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。實驗室指標(biāo)比較，見表3。

2.4 認(rèn)知障礙患者危險因素Logistic多因素回歸分析處理

以患者認(rèn)知障礙評分為因變量，年齡、性別、頸動脈內(nèi)膜厚度、血同型半胱氨酸、透析中低血壓、血磷、血鈣、透析齡為自變量，各自變量賦值見表4，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、頸動脈硬化、Hcy是患者認(rèn)知障礙的獨立危險因素（P＜0.05），見表5。

3 討論

血液透析是終末期腎病患者有效的腎替代治療手段，通過維持性透析治療，降低了患者的死亡率。但在改善患者預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量方面我們?nèi)悦媾R眾多問題。研究顯示[5]，認(rèn)知功能影響透析患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，增加患者住院率、死亡率。心血管疾病及其相關(guān)危險因素與透析患者的認(rèn)知障礙密切相關(guān)[6]。除年齡、吸煙、血脂異常、高血壓等傳統(tǒng)心血管病變危險因素外，鈣磷代謝紊亂、血管鈣化、高同型半胱氨酸血癥、甲狀旁腺功能亢進是腎臟疾病血管病變特有的影響因素[7]。探討終末期腎病患者的特有血管硬化危險因素與認(rèn)知障礙的相關(guān)性對防治認(rèn)知障礙具有重要的臨床意義。

表3 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組實驗室指標(biāo)的比較［（），n=156］Tab.3 Comparison of laboratory indicators between the cognitive impairment group and non-cognitive impairment group ［（），n=156］

表3 認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組實驗室指標(biāo)的比較［（），n=156］Tab.3 Comparison of laboratory indicators between the cognitive impairment group and non-cognitive impairment group ［（），n=156］

表4 自變量賦值說明Tab.4 Descriptions of the independent variables and assignments

表5 認(rèn)知障礙患者的血管硬化相關(guān)性Logistic回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of vascular calcification in patients with cognitive impairment

MoCA檢測認(rèn)知障礙具有敏感、確切、簡便的特點，常用于認(rèn)知障礙的早期診斷[8]。透析患者認(rèn)知損傷首先表現(xiàn)為語言能力、其次為注意力和計算力，最后出現(xiàn)定向力障礙[9]。與健康對照人員相比，這些患者在連線測試、數(shù)字符號轉(zhuǎn)換實驗等方面得分均低，提示在執(zhí)行功能、注意力、記憶力等認(rèn)知鄰域明顯受損[10]。本研究通過MoCA北京版量表對入組透析156例患者進行測評，入選患者通過血液透析治療，尿素氮清除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果顯示在透析充分的情況下有58.9%的患者存在認(rèn)知功能障礙，記憶、抽象思維力（表現(xiàn)為計算力）減低是患者主要臨床表現(xiàn)。入組的患者中原發(fā)病以糖尿病占首位，年齡超過55歲占多數(shù)，多數(shù)患者透析齡5 a以上。考慮與終末期腎病患者中糖尿病腎病發(fā)病率逐年增加有關(guān)，而糖尿病是腦血管疾病的危險因素，從而導(dǎo)致糖尿病透析人群認(rèn)知障礙較高發(fā)病率。提示防治透析患者認(rèn)知障礙時糖尿病患者是需要重點關(guān)注的人群。

認(rèn)知障礙的發(fā)病機制復(fù)雜，涉及的因素較多，其中血管病變是重要的原因之一。本研究顯示高同型半胱氨酸血癥、透析中低血壓、頸動脈內(nèi)膜增厚與透析患者的認(rèn)知障礙相關(guān)。

近年來大量研究證實同型半胱氨酸水平升高與心腦血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病高度相關(guān)。高同型半胱氨酸對患者的認(rèn)知功能存在影響[11]。慢性腎病患者隨著腎小球濾過率的下降，血同型半胱氨酸升高。因此透析患者中常見高同型半胱氨酸血癥。本研究顯示認(rèn)知障礙組患者的同型半胱氨酸水平明顯高于非認(rèn)知障礙組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。同型半胱氨酸代謝產(chǎn)物同型半胱氨酸硫內(nèi)酯與蛋白質(zhì)作用，改變了蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能，導(dǎo)致蛋白質(zhì)損傷，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性、促炎性、促血栓形成、致動脈粥樣硬化形成的N-Hcy-蛋白[12]，加速血管的病變。若腦血管發(fā)生這些病理改變，有可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。雖然鈣磷代謝紊亂是血液透析患者血管鈣化的危險因素[13]，也有研究報道透析患者高血磷、高PTH能加速血管鈣化[14]，但此次研究血清PTH、血磷未進入認(rèn)知障礙的相關(guān)回歸方程，分析原因不排除與樣本量及透析患者長期服用活性維生素D、思維拉姆等藥物的影響。

高血壓是血管病變的重要影響因素之一。血壓變異性大是透析患者血壓特點之一。透析患者由于鈉水潴留、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活等原因初期以高血壓為主，隨著透析治療時間延長，部分患者血壓轉(zhuǎn)為低血壓。有學(xué)者認(rèn)為，透析間期灌注量降低引起急性腦缺血及血流動力學(xué)改變是造成認(rèn)知功能受損的主要因素[15]。本研究認(rèn)知障礙組與非認(rèn)知障礙組收縮壓、舒張壓數(shù)值上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但表1顯示認(rèn)知障礙組患者透析中低血壓發(fā)作次數(shù)明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。導(dǎo)致患者低血壓的因素很多，包括透析時過多、過快超濾脫水、透析治療對降壓藥物影響、自主神經(jīng)功能紊亂、心律失常、心力衰竭等因素。穩(wěn)定的血壓可以維持腦部正常血液灌注，血壓變異過大，腦血流自動調(diào)節(jié)受損可導(dǎo)致腦血流灌注不足。長期持續(xù)的腦部低灌注有可能導(dǎo)致腦微血管病變，缺血所誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，可能是慢性低灌注腦損傷的重要病理機制[16]，腦白質(zhì)功能受到影響，患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。目前關(guān)于透析患者血壓波動范圍對腦部灌注的影響報道尚少。

上述不論血壓變化，還是高同型半胱氨酸血癥，均是動脈硬化的高危因素。大量臨床研究表明，頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加先于斑塊形成，是全身動脈粥樣硬化進展的早期標(biāo)志及早期評價指標(biāo)[17]。頸動脈硬化是血管性認(rèn)知障礙的獨立危險因素[18]。本研究結(jié)果提示認(rèn)知障礙組患者頸動脈厚度明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。雖然動脈硬化是一個與年齡相關(guān)的過程，但終末期腎病患者動脈硬化的發(fā)病率明顯高于非腎病患者，且發(fā)病早[19]。頸部動脈硬化導(dǎo)致血流不暢，腦部灌注受影響，發(fā)生缺血性改變，腦白質(zhì)損傷，導(dǎo)致患者認(rèn)知障礙。有某些研究認(rèn)為動脈硬化是一個大動脈逐漸趨于阻塞的過程，是腦血管疾病的主要致病因素，加速腦梗死發(fā)生[20]。這些病理改變可引起相應(yīng)的神經(jīng)功能的受損。

在本研究過程中有以下問題存在：（1）樣本量偏小，仍需要多中心數(shù)據(jù)支持；（2）本研究系橫斷面研究，血管硬化相關(guān)因素與認(rèn)知障礙有相關(guān)關(guān)系，但無法得出因果關(guān)系，仍需要進一步前瞻性研究證實。

透析患者是認(rèn)知障礙的高危人群，血管硬化危險因素亦是患者認(rèn)知障礙的高危因素，防治這些危險因素有望改善患者的認(rèn)知功能，改善患者生存質(zhì)量。