替諾福韋酯補(bǔ)救治療對HBV感染肝硬化患者的療效分析

李永濤 卜賢玉 李濱

替諾福韋酯因其高基因屏障被推薦為一線抗HBV藥物，取得良好療效，且耐藥率低。但該藥上市較晚，以往臨床多采用拉米夫定、阿德福韋酯等藥物進(jìn)行治療，部分患者出現(xiàn)耐藥問題[1-4]。本研究以58例其他核苷(酸)類似物治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象，探討替諾福韋酯片作為補(bǔ)救治療的療效，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇本院2015年7月至2016年12月收治的58例其他核苷(酸)類似物治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者，其中男38例、女20例；年齡27～55歲，平均(37.52±8.14)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2，平均(22.85±2.01) kg/m2；乙肝病毒載量(HBV DNA)在3.5～6.9 lg IU/mL，平均(4.87±1.21)lg IU/mL；初始治療方案：單用拉米夫定片患者28例、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯30例；換用恩替卡韋者48例、換用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯者10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中乙型肝炎與肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)既往經(jīng)過長期抗病毒治療無效(連續(xù)2次可檢測到HBV DNA)，換用恩替卡韋阿德福韋酯片治療至少6個月療效仍欠佳者；(3)停藥已超過6個月；(4) HBeAg陽性，ALT偏高；(5)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)和同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重心、腎功能不全者；(2)伴其他感染性疾病者；(3)伴惡性腫瘤者；(4)有精神疾病史者；(5)對治療藥物過敏者；(6)合并甲型肝炎病毒等其他類型病毒感染者；(7)合并酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝損害等其他肝臟疾病者；(8)入組前半年內(nèi)應(yīng)用過免疫調(diào)節(jié)劑者；(9)處于妊娠與哺乳期女性；(10)未完成全程治療者。

二、治療方法

單用替諾福韋酯片(Aspen Port Elizabeth Ltd.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130589，規(guī)格：300 mg*30片)：300 mg/次，1次/d，連續(xù)治療96周。開始用藥后間隔12～24周進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)及HBV DNA檢測。

三、觀察指標(biāo)

病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA水平持續(xù)<100 IU/mL。計算病毒學(xué)累積應(yīng)答率。采用ABI7500自動提取儀(PCR法)，檢測試劑購自上海浩源公司。

HBeAg轉(zhuǎn)換：既往HBeAg陽性患者轉(zhuǎn)陰，并檢測到抗-HBe陽性。計算HBeAg累積轉(zhuǎn)換率。

ALT復(fù)常：血清ALT水平<50 U/L。應(yīng)用AU2700全生化自動儀(日本Olympus)并采用速率法測定。計算ALT累積復(fù)常率。

安全性觀察：記錄患者治療期間不良反應(yīng)，計算總發(fā)生率。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效

58例患者經(jīng)96周補(bǔ)救治療后，41例(70.69%)患者病毒學(xué)應(yīng)答、20例(34.48%)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換、48例(82.76%)患者ALT復(fù)常。

二、不同HBV DNA水平患者的療效比較

58例患者中19例患者基線HBV DNA水平≥6.0 lg IU/mL(定義為高載量組)、39例基線HBV DNA水平<6.0 lg IU/mL(定義為低載量組)。低載量組病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg累積轉(zhuǎn)換率、ALT累積復(fù)常率顯著高于高載量組(P<0.05，表1)。

三、不同ALT水平患者的療效比較

58例患者中24例患者基線ALT水平≥4倍正常上限(定義為高ALT組)、34例基線ALT水平<4倍正常上限(定義為低ALT組)。高ALT組與低ALT組病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg累積轉(zhuǎn)換率、ALT累積復(fù)常率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

四、不良反應(yīng)

58例患者中3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(2例惡心與1例腹脹)，2例(3.45%)出現(xiàn)頭暈，未予特殊處理自行緩解；2例患者肌酸激酶水平偏高，減少運(yùn)動量后逐漸下降。不良反應(yīng)總發(fā)生率12.07%(7/58)。

討 論

相關(guān)指南建議[6]，HBV感染患者只要符合抗病毒指征均需予以長期抗病毒治療，而耐藥是治療過程中的常見問題。臨床以往采用阿德福韋酯片為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合方案對耐藥患者進(jìn)行補(bǔ)救治療，但相關(guān)研究證實(shí)[7]，效果并不理想，尤其是開始補(bǔ)救治療時HBV DNA較高的患者。

本研究采用替諾福韋酯片對初始抗病毒治療應(yīng)答不佳或耐藥的HBV感染肝硬化患者進(jìn)行補(bǔ)救治療，結(jié)果顯示用藥96周后，70.69%的患者出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答、34.48%的患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、82.76%的患者ALT復(fù)常，患者病毒血清標(biāo)志物水平均獲得大幅下降，病毒抑制效果顯著。

表1 不同HBV DNA水平患者的病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常比較n(%)

注：*表示校正χ2檢驗(yàn)

表2 不同ALT水平患者的病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常比較n(%)

注：*表示校正χ2檢驗(yàn)

值得注意的是，雖然替諾福韋酯片對治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者可取得滿意效果，但臨床適應(yīng)證仍不明確。研究表明[8]，病毒、基線ALT、基線HBV DNA、早期應(yīng)答等因素是抗病毒療效的影響因素。本研究根據(jù)患者入組時的基線HBV DNA、基線ALT將患者分為高載量組與低載量組、高ALT組與低ALT組，發(fā)現(xiàn)低載量組患者的病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg累積轉(zhuǎn)換率、ALT累積復(fù)常率相較于高載量組明顯更高，而高ALT組與低ALT組的上述指標(biāo)間則無統(tǒng)計學(xué)意義，說明替諾福韋酯片也并非對所有治療失敗的患者都有效，以基線HBV DNA較低的患者療效更佳。目前認(rèn)為，HBV DNA定量是HBV數(shù)量的直接反映，可在一定程度上反映機(jī)體傳染性，HBV DNA偏高常預(yù)示抗病毒反應(yīng)性差。但考慮到目前臨床尚無更有效的補(bǔ)救治療藥物，在治療失敗的高基線HBV DNA患者中，可酌情選擇替諾福韋酯片進(jìn)行補(bǔ)救治療。研究發(fā)現(xiàn)[9]，補(bǔ)救治療初始HBV DNA與最終病毒學(xué)應(yīng)答存在較大相關(guān)性，與本研究結(jié)論一致，提醒我們抗病毒治療過程中應(yīng)早期監(jiān)測HBV DNA，發(fā)現(xiàn)HBV DNA升高需立即進(jìn)行病毒基因型耐藥檢測并盡早實(shí)施補(bǔ)救治療。

本研究所有患者均完成96周治療，期間僅12.07%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，且癥狀均較為輕微，證實(shí)替諾福韋酯片的安全性較高，患者長期服用可耐受。由于目前臨床可用于補(bǔ)救治療的藥物不多，阿德福韋酯片等已被證實(shí)用于補(bǔ)救治療的效果并不理想，故本研究缺乏前瞻性對照，為不足之處。此外，本研究僅是初步研究，后續(xù)有待進(jìn)一步探討替諾福韋酯聯(lián)合方案如替諾福韋酯聯(lián)合恩替卡韋用于補(bǔ)救治療的可行性與有效性。