替諾福韋酯補(bǔ)救治療對(duì)HBV感染肝硬化患者的療效分析

李永濤 卜賢玉 李濱

替諾福韋酯因其高基因屏障被推薦為一線抗HBV藥物，取得良好療效，且耐藥率低。但該藥上市較晚，以往臨床多采用拉米夫定、阿德福韋酯等藥物進(jìn)行治療，部分患者出現(xiàn)耐藥問(wèn)題[1-4]。本研究以58例其他核苷(酸)類似物治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者作為研究對(duì)象，探討替諾福韋酯片作為補(bǔ)救治療的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

選擇本院2015年7月至2016年12月收治的58例其他核苷(酸)類似物治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者，其中男38例、女20例；年齡27～55歲，平均(37.52±8.14)歲；體質(zhì)量指數(shù)19～26 kg/m2，平均(22.85±2.01) kg/m2；乙肝病毒載量(HBV DNA)在3.5～6.9 lg IU/mL，平均(4.87±1.21)lg IU/mL；初始治療方案：?jiǎn)斡美追蚨ㄆ颊?8例、拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯30例；換用恩替卡韋者48例、換用恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯者10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[5]中乙型肝炎與肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)既往經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期抗病毒治療無(wú)效(連續(xù)2次可檢測(cè)到HBV DNA)，換用恩替卡韋阿德福韋酯片治療至少6個(gè)月療效仍欠佳者；(3)停藥已超過(guò)6個(gè)月；(4) HBeAg陽(yáng)性，ALT偏高；(5)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴嚴(yán)重心、腎功能不全者；(2)伴其他感染性疾病者；(3)伴惡性腫瘤者；(4)有精神疾病史者；(5)對(duì)治療藥物過(guò)敏者；(6)合并甲型肝炎病毒等其他類型病毒感染者；(7)合并酒精性肝病、藥物性肝病、自身免疫性肝損害等其他肝臟疾病者；(8)入組前半年內(nèi)應(yīng)用過(guò)免疫調(diào)節(jié)劑者；(9)處于妊娠與哺乳期女性；(10)未完成全程治療者。

二、治療方法

單用替諾福韋酯片(Aspen Port Elizabeth Ltd.生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20130589，規(guī)格：300 mg*30片)：300 mg/次，1次/d，連續(xù)治療96周。開(kāi)始用藥后間隔12～24周進(jìn)行肝腎功能、血常規(guī)及HBV DNA檢測(cè)。

三、觀察指標(biāo)

病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA水平持續(xù)<100 IU/mL。計(jì)算病毒學(xué)累積應(yīng)答率。采用ABI7500自動(dòng)提取儀(PCR法)，檢測(cè)試劑購(gòu)自上海浩源公司。

HBeAg轉(zhuǎn)換：既往HBeAg陽(yáng)性患者轉(zhuǎn)陰，并檢測(cè)到抗-HBe陽(yáng)性。計(jì)算HBeAg累積轉(zhuǎn)換率。

ALT復(fù)常：血清ALT水平<50 U/L。應(yīng)用AU2700全生化自動(dòng)儀(日本Olympus)并采用速率法測(cè)定。計(jì)算ALT累積復(fù)常率。

安全性觀察：記錄患者治療期間不良反應(yīng)，計(jì)算總發(fā)生率。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床療效

58例患者經(jīng)96周補(bǔ)救治療后，41例(70.69%)患者病毒學(xué)應(yīng)答、20例(34.48%)患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換、48例(82.76%)患者ALT復(fù)常。

二、不同HBV DNA水平患者的療效比較

58例患者中19例患者基線HBV DNA水平≥6.0 lg IU/mL(定義為高載量組)、39例基線HBV DNA水平<6.0 lg IU/mL(定義為低載量組)。低載量組病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg累積轉(zhuǎn)換率、ALT累積復(fù)常率顯著高于高載量組(P<0.05，表1)。

三、不同ALT水平患者的療效比較

58例患者中24例患者基線ALT水平≥4倍正常上限(定義為高ALT組)、34例基線ALT水平<4倍正常上限(定義為低ALT組)。高ALT組與低ALT組病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg累積轉(zhuǎn)換率、ALT累積復(fù)常率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

四、不良反應(yīng)

58例患者中3例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(2例惡心與1例腹脹)，2例(3.45%)出現(xiàn)頭暈，未予特殊處理自行緩解；2例患者肌酸激酶水平偏高，減少運(yùn)動(dòng)量后逐漸下降。不良反應(yīng)總發(fā)生率12.07%(7/58)。

討 論

相關(guān)指南建議[6]，HBV感染患者只要符合抗病毒指征均需予以長(zhǎng)期抗病毒治療，而耐藥是治療過(guò)程中的常見(jiàn)問(wèn)題。臨床以往采用阿德福韋酯片為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合方案對(duì)耐藥患者進(jìn)行補(bǔ)救治療，但相關(guān)研究證實(shí)[7]，效果并不理想，尤其是開(kāi)始補(bǔ)救治療時(shí)HBV DNA較高的患者。

本研究采用替諾福韋酯片對(duì)初始抗病毒治療應(yīng)答不佳或耐藥的HBV感染肝硬化患者進(jìn)行補(bǔ)救治療，結(jié)果顯示用藥96周后，70.69%的患者出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答、34.48%的患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換、82.76%的患者ALT復(fù)常，患者病毒血清標(biāo)志物水平均獲得大幅下降，病毒抑制效果顯著。

表1 不同HBV DNA水平患者的病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常比較n(%)

注：*表示校正χ2檢驗(yàn)

表2 不同ALT水平患者的病毒學(xué)應(yīng)答、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常比較n(%)

注：*表示校正χ2檢驗(yàn)

值得注意的是，雖然替諾福韋酯片對(duì)治療失敗的慢性乙型肝炎肝硬化患者可取得滿意效果，但臨床適應(yīng)證仍不明確。研究表明[8]，病毒、基線ALT、基線HBV DNA、早期應(yīng)答等因素是抗病毒療效的影響因素。本研究根據(jù)患者入組時(shí)的基線HBV DNA、基線ALT將患者分為高載量組與低載量組、高ALT組與低ALT組，發(fā)現(xiàn)低載量組患者的病毒學(xué)累積應(yīng)答率、HBeAg累積轉(zhuǎn)換率、ALT累積復(fù)常率相較于高載量組明顯更高，而高ALT組與低ALT組的上述指標(biāo)間則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明替諾福韋酯片也并非對(duì)所有治療失敗的患者都有效，以基線HBV DNA較低的患者療效更佳。目前認(rèn)為，HBV DNA定量是HBV數(shù)量的直接反映，可在一定程度上反映機(jī)體傳染性，HBV DNA偏高常預(yù)示抗病毒反應(yīng)性差。但考慮到目前臨床尚無(wú)更有效的補(bǔ)救治療藥物，在治療失敗的高基線HBV DNA患者中，可酌情選擇替諾福韋酯片進(jìn)行補(bǔ)救治療。研究發(fā)現(xiàn)[9]，補(bǔ)救治療初始HBV DNA與最終病毒學(xué)應(yīng)答存在較大相關(guān)性，與本研究結(jié)論一致，提醒我們抗病毒治療過(guò)程中應(yīng)早期監(jiān)測(cè)HBV DNA，發(fā)現(xiàn)HBV DNA升高需立即進(jìn)行病毒基因型耐藥檢測(cè)并盡早實(shí)施補(bǔ)救治療。

本研究所有患者均完成96周治療，期間僅12.07%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，且癥狀均較為輕微，證實(shí)替諾福韋酯片的安全性較高，患者長(zhǎng)期服用可耐受。由于目前臨床可用于補(bǔ)救治療的藥物不多，阿德福韋酯片等已被證實(shí)用于補(bǔ)救治療的效果并不理想，故本研究缺乏前瞻性對(duì)照，為不足之處。此外，本研究?jī)H是初步研究，后續(xù)有待進(jìn)一步探討替諾福韋酯聯(lián)合方案如替諾福韋酯聯(lián)合恩替卡韋用于補(bǔ)救治療的可行性與有效性。