交泰丸加減聯合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態的臨床研究

徐薇薇，吳 爽，周冬蕊，陳丹丹，劉蕊嘉，朱陵群

失眠是一種常見的睡眠障礙性疾病，主要表現為頻繁而持續的入睡困難和(或)睡眠維持困難或早醒，導致病人睡眠感不滿意，其可孤立存在，也可與精神障礙、軀體疾病或物質濫用共病，多伴有覺醒時日間功能損害[1]。長期失眠的病人往往伴有焦慮，而失眠也是焦慮病人最常見的臨床癥狀。一項調查發現，門診失眠癥病人焦慮發生率為53.0%[2]。失眠是焦慮癥、抑郁癥、酗酒等疾病發病的重要預測因素[3]。有研究顯示，與非失眠癥病人相比，失眠癥病人發生焦慮癥的風險更高，而具有焦慮癥狀的病人失眠復發率也顯著高于非焦慮癥病人[4]。有研究表明對焦慮的治療可以有效改善共病失眠癥狀，但是對睡眠時間方面可能無效，因此，對兩者進行共同干預非常必要[5]。本研究應用交泰丸加減聯合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2018年9月于北京中醫藥大學東直門醫院腦病科門診、北京市懷柔安佳醫院精神科門診就診的失眠病人62例，隨機分為治療組與對照組。治療組31例，其中男14例，女17例；年齡30～68(48.52±9.77)歲；對照組31例，其中男12例，女19例；年齡41～73(52.87±8.47)歲。兩組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 ①年齡25～75歲；②符合睡眠障礙國際分類第三版(ICSD-3)失眠癥的診斷標準；③符合《中醫內科常見病診療指南》中“不寐”診斷標準，且辨證為心腎不交證；④匹茲堡睡眠質量指數量表(PSQI)測評總分≥7分；⑤焦慮自評量表(SAS)評分≥50分，但尚未達到焦慮癥的診斷標準；⑥自愿加入并簽訂知情同意書者。

1.3 排除標準 ①最近1個月內使用過抗抑郁、抗精神分裂癥、抗焦慮等精神藥物者；②合并其他系統嚴重疾病者；③哺乳期、妊娠期婦女；④對苯二氮卓類藥物過敏及對中草藥過敏的病人。

1.4 脫落或剔除標準 ①未按要求服藥，影響療效評價；②資料不全影響最終療效與安全性判斷者；③試驗期間同時使用其他同類藥物，或參加其他臨床觀察者；④病人自然失訪，無法繼續跟蹤隨訪者。

1.5 方法

1.5.1 對照組 睡前30 min服用艾司唑侖片1 mg，如睡眠無明顯改善則增加劑量到2 mg。

1.5.2 治療組 服用中藥顆粒交泰丸加減，藥物組成：黃連6 g，肉桂3 g，炒酸棗仁20 g，首烏藤30 g。若抑郁明顯者，加柴胡15 g、合歡皮12 g；若易怒、易驚明顯者，加生龍骨30 g、生牡蠣30 g；若口干、口苦明顯者，加炒梔子12 g、天花粉12 g；若潮熱盜汗明顯者，加知母10 g、熟地15 g。200 mL溫水沖服，早晚各1次。同時服用烏靈膠囊(浙江佐力藥業股份有限公司)，每次3粒(0.99 g)，每日3次。治療組與對照組服藥療程均為28 d。

1.6 觀察指標 ①采用PSQI問卷對病人的睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7 項進行評分，每項分為 0分、1分、2分、3 分，最高得分21分，得分越高，表示睡眠質量越差；②采用 SAS 量表對病人焦慮癥狀進行評分，SAS 量表包括20個項目，每個項目得分1～4 分，總計80分，將所得總分×1.25 得到標準分；③根據《中藥新藥臨床研究指導原則》擬定中醫證候積分量表，評估病人中醫證候改善程度；④觀察兩組病人服藥期間的不良反應。分別于入組當天、治療第14天、第28天進行上述量表評估并記錄。

1.7 臨床療效評定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》失眠癥療效標準進行臨床療效評價。痊愈：睡眠時間恢復正常或夜間睡眠時間6 h以上，睡眠深沉，醒后精力充沛；顯效：睡眠明顯好轉，睡眠時間增加3 h以上，睡眠深度增加；有效：癥狀減輕，睡眠時間增加不足3 h；無效：治療后睡眠無明顯改善。

2 結 果

2.1 兩組治療前后PSQI評分比較 治療前，兩組PSQI評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第14天、第28天，兩組PSQI評分均較治療前明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療第14天，治療組PSQI評分改善程度與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第28天，治療組PSQI評分改善程度與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后PSQI評分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.2 兩組治療前后SAS評分比較 治療前，兩組SAS評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第14天、第28天，兩組SAS評分均較治療前明顯改善，差異有統計學意義(P<0.05)；治療第14天、第28天，治療組SAS評分改善程度與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后SAS評分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組治療前后中醫證候積分比較 治療前，兩組中醫證候積分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療第14天、第28天，兩組中醫證候積分均較治療前明顯改善(P<0.05)；治療第28天，治療組中醫證候積分改善程度與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.4 臨床療效 治療組總有效率為83.9%，對照組為74.2%，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較

與對照組比較，①P>0.05。

2.5 不良反應 兩組病人均于治療28 d后檢查血常規、尿常規、肝腎功能、心電圖，未發現異常。

3 討 論

失眠在中醫學中歸屬于“不寐”范疇，病因主要包括外邪侵襲、情志失調、病后體虛、勞逸失度、飲食不節等[6]，病機以陰陽失交、營衛失和、臟腑失衡為主。其證型較為復雜，韓鐵軍等[7]通過對失眠的證型標準進行研究，認為失眠證型主要包括陰虛火旺型、心脾兩虛型、肝郁化火型、痰熱內擾型、心膽氣虛型及混合證型等。失眠病位主要在心，與肝腎關系密切。心與腎之間的陰陽、水火、精神動態平衡失調，可表現為腎陰虧于下而心火亢于上的陰虛火旺，或腎陽虛與心陽虛互為因果的心腎陽虛，或腎精與心神失調、精虧神逸，此即為心腎不交型失眠。

交泰丸最初來源于《韓氏醫通》，但其中并未提及交泰丸之名，清代王世雄在《四科簡要》中首次提道：“生川連五錢，肉桂心五分，研細，白蜜丸，空心淡鹽湯下，治心腎不交，怔忡無寐，名交泰丸”。盡管交泰丸治療心腎不交型失眠廣為熟知，但心腎不交本身需根據陰陽虛實分為多種類型，如“心火旺、腎陰虛”“心火旺、腎陽虛”“心氣虛、腎陰虛”“心氣虛、腎陽虛”等，各個類型所用治法方藥有所差別，如黃連阿膠湯主要針對以心火旺、腎陰虛為主的心腎不交型失眠[8]，天王補心丹主要用于心氣虛、腎陰虛之心腎不交型失眠。而交泰丸則主要適用于心火旺、腎陽虛之心腎不交型失眠。方中黃連苦寒，入心經，降心火；肉桂辛熱，入腎經，暖水臟，寒熱并用，水火既濟，君相歸位，心神安定。失眠的發病機制眾多，其中下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal-axis，HPA)軸的過度活躍被認為是引起失眠的重要生理學基礎，有研究表明應用交泰丸干預3 d后即可以使失眠大鼠HPA軸活躍度顯著下降，其機制可能是通過DNA去甲基化以及組蛋白乙酰化等表觀遺傳修飾恢復機體的內穩態，進而調節HPA軸激素水平治療心腎不交型失眠[9]。亦有研究顯示,交泰丸能夠通過干預機體神經遞質和腸道菌群代謝紊亂對失眠起干預作用[10]。本研究根據臨床經驗在交泰丸原方基礎上加炒酸棗仁、首烏藤養心安神；若抑郁明顯者，加柴胡、合歡皮疏肝解郁；若易怒、易驚明顯者，加生龍骨、生牡蠣重鎮潛陽；若口干、口苦明顯者，加炒梔子、天花粉清熱生津；若潮熱盜汗明顯者，加知母、熟地滋陰降火。

烏靈膠囊中所含成分烏靈菌是真菌烏靈參經深層發酵而得到的菌絲體干燥粉末，其內含腺苷、多糖、甾醇類及氨基酸等，有研究表明，烏靈菌粉可能增加中樞內的谷氨酸(GIu)、γ氨基丁酸(GABA)含量，進而達到鎮靜作用[11]，臨床可用于治療失眠、焦慮、抑郁、神經官能癥等。邢效如等[12]應用烏靈膠囊聯合帕羅西汀等其他抗焦慮抑郁藥物治療廣泛性焦慮障礙，效果顯著。李劍虹[13]應用烏靈膠囊合并度洛西汀治療焦慮障礙，結果顯示，兩者聯用比單用度洛西汀治療起效快。亦有用烏靈膠囊和艾司唑侖分別治療失眠，結果表明兩者均能改善失眠病人的癥狀，提高病人睡眠質量，降低PSQI評分，且烏靈膠囊總體治療效果不劣于艾司唑侖，不良反應少，安全性高[14]。本研究采用交泰丸與烏靈膠囊聯合治療失眠伴焦慮狀態，與艾司唑侖比較，其SAS評分得到明顯改善。治療第14天，兩組PSQI評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，考慮可能和烏靈膠囊與中藥起效較慢有關[15]。艾司唑侖是一種常用的苯二氮卓類鎮靜催眠藥，其對失眠的治療效果是公認的，缺點在于其易形成依賴及次晨清醒后宿醉反應等副作用[16]；治療第28天，治療組PSQI評分改善程度優于對照組(P<0.05)，提示在臨床應用時，需適當延長烏靈膠囊與交泰丸的用藥療程。

交泰丸加減聯合烏靈膠囊治療失眠伴焦慮狀態與單用艾司唑侖相比，臨床療效未見顯著差異，但PSQI、SAS評分、中醫證候積分的改善程度均較艾司唑侖更明顯。