肺大細胞神經內分泌癌的臨床特點

張坤，王靜，張輝，周曉蕾

(1.鄭州大學第一附屬醫院 呼吸內科，河南 鄭州 450000；2.河南省胸科醫院 呼吸內科，河南 鄭州 450000)

肺癌目前是全世界發病率和死亡率最高的癌癥，其中肺大細胞神經內分泌癌(pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC)是臨床少見的肺高級別神經內分泌癌，發病率約占肺癌的3%[1]，于1991年由Travis等[2]首次命名。LCNEC惡性程度高、誤診率高、預后差，是肺癌中發病率最低的一種類型，在臨床中缺乏大數據研究支持，導致其診斷、治療及預后存在較大爭議。本研究回顧性分析37例LCNEC患者的臨床特點及診療方案，以期為LCNEC的臨床診療提供更多參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2012年6月至2015年6月于鄭州大學第一附屬醫院就診經病理確診的37例LCNEC患者，其中男35例，女2例，年齡35～77歲，平均(60.2±8.7)歲，31例患者有吸煙史，均為男性，吸煙指數30～2 100，平均823.2±354.2。本研究經鄭州大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 診斷方法37例患者中7例經手術確診，11例經氣管鏡下確診，19例經CT引導下確診，病理診斷參考2015年WHO提出的組織病理學診斷標準，腫瘤分期標準采用國際肺癌研究協會2009年第7版腫瘤-淋巴結-轉移(tumor-node-metastasis，TNM)分期系統。

1.3 治療方法10例患者接受手術治療，圍手術期無死亡，其中8例患者接受術后輔助化療，分別用依托泊苷、培美曲塞、多西他賽和紫杉醇等聯合鉑類化療方案。共有16例接受放射治療，其中2例接受同步放療，13例出現頭顱轉移后接受頭顱放療，1例進展后再接受放療。

1.4 療效評價標準按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1版本進行評估。

1.5 隨訪進行電話隨訪，隨訪期為自確診之日至隨訪截止日期或死亡日期，隨訪截止至2019年6月30日，隨訪成功率為100%。

1.6 統計學方法采用SPSS 21.0統計軟件處理數據。Kaplan-Meier法計算生存率，組間差異采用log-rank檢驗；單因素及多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床表現首發癥狀為咳嗽者18例(48.65%)，咯血、痰中帶血者5例(13.51%)，胸痛者7例(18.92%)，淺表淋巴結腫大者2例(5.41%)，常規體檢發現肺占位者4例(10.81%)，胸悶者1例(2.70%)。

2.2 胸部影像學表現腫塊位于左肺者19例，位于右肺者18例；中央型13例，周圍型24例。腫瘤最大徑10.7 cm，平均(4.6±1.8)cm。CT表現為結節或腫塊影，邊界不規則，可有分葉、毛刺等表現，增強后呈中度均勻或不均勻強化，其中有23例患者有縱膈淋巴結轉移。

2.3 病理及免疫組化患者均接受病理與免疫組化檢查，10例為手術切除標本，肉眼下表現為切面為灰白色或灰褐色的結節樣腫塊，觸摸時質地較韌，可有出血及壞死等表現。鏡下表現多以巢狀或片狀生長為主，局部呈柵欄狀、菊形團樣或梁狀結構。腫瘤細胞外形呈多角形表現，體積大，細胞質豐富，細胞核大且染色較深，核仁明顯，染色后呈細顆粒狀或空泡狀表現，細胞分裂旺盛，多數可見核分裂像存在，可存在片狀壞死區域。免疫組化標記物Syn、CgA、CD56陽性表達率分別為75.7%、54.1%、67.6%。見表1。

表1 37例LCNEC患者免疫組化表達結果(n)

2.4 療效及預后至隨訪截止日期，共有28例患者死亡，9例患者生存，生存期為4.8～43.1個月，中位生存期為16.2個月。單因素分析結果顯示，TNM分期、淋巴結轉移和治療方法是預后的影響因素(均P<0.05)。見表2。多因素分析顯示，TNM分期早、淋巴結無轉移手術是預后的獨立影響因素(均P<0.05)。見表3。

表2 37例LCNEC患者的臨床特征與生存率的關系(n，%)

表3 37例LCNEC患者預后多因素分析

注：b—偏回歸系數；SE—標準誤；RR—相對危險度；CI—置信區間。

3 討論

LCNEC發病率較低，具有神經內分泌特征[3]。在有吸煙史的中老年男性患者中發病率高。本研究中男性占94.6%，吸煙者占83.8%，患病年齡35～77歲，平均(60.2±8.7)歲，與Fasano等[4]研究報道相似。與其他類型的非小細胞肺癌相比，LCNEC臨床表現缺乏特異性，本研究中咳嗽、咯血、痰中帶血者23例，胸痛者7例，淺表淋巴結腫大者2例，無癥狀體檢發現肺占位者4例，胸悶者1例，未出現副腫瘤綜合征，可能與本研究樣本量較小有關。

LCNEC的胸部CT表現無特異性，Akata等[5]分析了LCNEC的影像學特點，指出LCNEC可發生于各肺葉，表現為邊界清或不清的中央型或周圍型腫塊影，中央型可表現為肺門腫塊，部分患者可出現阻塞性肺炎、肺不張或縱膈淋巴結腫大。可伴有分葉、毛刺、胸膜牽拉征等表現，增強后強化不均勻，腫塊內部密度不均勻，偶伴有壞死，但空洞、鈣化少見[6]。本研究中，周圍型病變占64.9%，中央型占35.1%，8例表現為阻塞性肺炎、阻塞性肺不張，22例合并肺門及縱膈淋巴結腫大，4例伴胸腔積液，腫瘤平均直徑4.6 cm。

LCNEC診斷困難，需經氣管鏡或肺穿刺活檢取材或手術病理確診，但氣管鏡或肺穿刺活檢病理有時標本量太少，需二次活檢，目前診斷LCNEC的主要方法是手術，同時也是治療的首選方法[7]。本研究中19例患者經CT引導下肺穿刺，11例經氣管鏡，與腫塊多為周圍型有關。LCNEC的病理診斷中，細胞較大，呈多邊形，核仁明顯，癌細胞呈片塊狀、柵欄狀，形似花瓣樣，常伴有大片壞死[8]，這是與小細胞肺癌鑒別的要點之一。

由于LCNEC早期表現無特異性、惡性程度高、診斷比較困難等特點，多數患者就診時已出現局部浸潤或遠處轉移。目前手術被認為是LCNEC的首選治療方案[9-10]，早期患者手術后能明顯獲益，多因素分析提示，早期接受手術治療的患者預后較好。Kim等[11]研究提示術后輔助化療可減少病理分期Ⅱ期以上患者的腫瘤復發率。

有研究認為聯合使用鉑類藥物化療對LCNEC是有效的[12-14]。本研究中6例患者未治療，31例患者接受化療，其中25例接受依托泊苷聯合鉑類，2例接受多西他賽聯合鉑類，3例接受培美曲塞聯合鉑類。本研究單因素及多因素分析顯示，TNM分期早、淋巴結無轉移和接受手術的患者生存率較高。

綜上所述，LCNEC好發于有大量吸煙史的男性，臨床表現缺乏特異性，惡性程度高，對各種治療效果欠佳，預后差，手術為首選治療方法。TNM分期早、無淋巴結轉移和接受手術治療的患者預后較好。